Aktiv preoperativ anemihantering hos patienter som genomgår hjärtkirurgi (APART)

Anemi och transfusion är oberoende prediktorer för sjuklighet och dödlighet i den hjärtkirurgiska patientpopulationen. Ändå är aktiv preoperativ anemihantering för närvarande inte standarden för vården på vår institution. Kostnaden för erytrocyttransfusioner vid University of Texas Southwestern (UTSW) universitetssjukhus överstiger tjugo miljoner dollar årligen, exklusive kostnader förknippade med behandling av kända komplikationer av röda blodkroppstransfusioner (njurinsufficiens, andningssvikt, infektion och förlängd vistelsetid, etc) . Femtio procent av vår hjärtkirurgiska befolkning lider av preoperativ anemi och 79 % av dessa patienter kommer att få en eller flera transfusioner av röda blodkroppar (RBC). Däremot var incidensen av RBC-transfusion endast 35 % hos dem utan preoperativ anemi under kalenderåret 2011-12.

Skademekanismen hos patienter med preoperativ anemi är antingen varaktigheten/intensiteten av anemiexponeringen och resulterande organischemi, eller de skadliga effekterna av erytrocyttransfusion(er) i sig. Aktiv preoperativ anemihantering är en strategi som försöker minimera båda dessa händelser och därigenom utöva en additiv eller möjligen synergistisk effekt för att förbättra kliniska resultat. En randomiserad kontrollerad studie som använder en standardiserad transfusionsstrategi är ett nödvändigt steg för att avgöra om ökningar av preoperativt hemoglobin leder till förbättrade resultat. En pilotstudie är det första viktiga steget för att säkerställa att framtida försök är lämpliga för att svara på denna viktiga fråga.

APART-studien genomförs för att testa säkerheten och effekten av att använda en kort kur (1-4 veckor) av EPO plus Feraheme för att öka erytrocytmassan. Resultaten kommer att användas för att vägleda utformningen av en randomiserad, kontrollerad studie (RCT) som undersöker effekterna av aktiv preoperativ anemihantering på erytrocyttransfusion och kliniska resultat. RCT kommer att testa hypotesen att en kort kur (1-4 veckor) av EPO plus Feraheme är överlägsen standarden för vård (SOC) när det gäller att minska transfusion och förbättra resultaten hos anemiska patienter som är schemalagda för hjärtkirurgi. Medelvärden och standardavvikelser härledda från pilotdata om förändringar i hemoglobinnivåer, retikulocytantal och skillnader i erytrocyttransfusioner och kliniska utfall kommer att analyseras för möjlig användning i provstorleksberäkningar för den större RCT. Denna pilot kommer också att tillhandahålla information för att fastställa logistik för att slutföra RCT i tid, och kommer också att ta upp datainsamling, datahantering, efterlevnad av studieprotokollet, transfusions- och övervakningsstrategier och klassificering av kliniska utfall och biverkningar.

Pilotstudiens specifika mål inkluderar:

1. För att bestämma andelen patienter som uppfyller alla behörighetskriterier för studien och samtycker till att vara en del av en randomiserad studie av kortkur EPO plus kompletterande Feraheme (upp till 3 doser ges under ett 1-4 veckors intervall före operation) vs. standardbehandling av patienter som är schemalagda för koronar bypasstransplantation (CABG), ventilkirurgi eller CABG/ventilkirurgi.
2. För att fastställa patienternas och vårdteamets efterlevnad av procedurerna som ingår i studieprotokollet (schemalagda möten, övervakning och transfusionsstrategier).
3. För att bestämma ökningen av hemoglobinnivåer och retikulocytantal efter en kort kur med EPO plus kompletterande Feraheme under ett 1-4 veckors intervall före operationsdatumet jämfört med standardbehandling hos patienter schemalagda för CABG, ventil eller CABG/ ventilkirurgi.
4. Att bedöma skillnader i andelen patienter som får erytrocyttransfusioner och antalet använda blodprodukter (RBC, blodplättar och plasma) i peri- och postoperativa perioder för dem som får en kort kur av EPO plus kompletterande Feraheme kontra standardvård behandling hos patienter som är schemalagda för CABG, ventil eller CABG/ventilkirurgi.
5. För att bestämma frekvensen och intensiteten av fördefinierade kliniska resultat (mortalitet, större hjärt-, njur-, neurologiska händelser [associerade med anemi] och infektion) i peri- och postoperativa perioder för dem som får en kort kur av EPO plus Feraheme kontra standardbehandling hos patienter som är schemalagda för CABG, ventil eller CABG/ventilkirurgi.

Skillnader i hemoglobinnivåer och retikulocytantal från baslinje till operationsdagen och postop-dag (POD) 5, andelen patienter som får transfusioner och antalet använda blodprodukter och de fördefinierade kliniska händelserna kommer att bedömas mellan de två grupperna. Varje patient kommer att registreras i studien upp till 28 dagar före operationsdagen och i upp till 30 dagar efter operationsdagen. Denna pilotstudie kommer att registrera 50 ämnen (25 per grupp). Båda grupperna kommer att ha detaljerade kliniska data och biologiska prover insamlade.

Besök och rutiner:

• Screening: Patienter som genomgår hjärtkirurgi (CABG, ventil, CABG/klaff) med anemi kommer att identifieras innan deras operationer. Grundläggande egenskaper hos patientens medicinska och kirurgiska historia (dvs. ålder, kön, typ av operation) kommer att screenas. Om de är kvalificerade för studien baserat på inklusions-/exkluderingskriterierna, kommer de att godkännas i studien.
• Baslinjebesök: Data om demografi, labbresultat, vitala tecken, medicinsk historia, aktuella mediciner, längd/vikt kommer att granskas och registreras. Randomisering med dator kommer att göras och patienten kommer att få den första dosen av studieläkemedel, som tilldelas, och sedan övervakas för eventuella allvarliga reaktioner (bröstsmärtor, dyspné, kramper, svår huvudvärk, feber, illamående, kräkningar, diarré, ökning av blodtrycket) . Kontrollgruppspatienter med bevis på järnbrist enligt laboratoriekriterier kommer att rekommenderas att påbörja tillskott med ett receptfritt, receptfritt oralt järnpreparat (järnsulfat 325 mg, tre gånger om dagen används vanligtvis) som ska tas fram till den planerade kirurgiska operationen.
• Besök före operation: Patienterna kommer att få den andra dosen av studieläkemedel som tilldelas. Vitala tecken (hjärtfrekvens, blodtryck, syremättnad, temperatur) kommer att registreras före och efter läkemedelsadministrering och sedan övervakas för eventuella allvarliga biverkningar; SOC labbresultat; retikulocytantal, troponin, kreatinkinas-myokardband (CK-MB) prover kommer att samlas in.
• Operationsdagen: Patientens vitala tecken (BP, elektrokardiogram [EKG] etc.) kommer att övervakas som en del av standardvården. Retikulocytantal, järnpanel (inkluderar transferrin, ferritin, total järnbindningskapacitet, järnnivå) prover kommer att samlas in. SOC labbresultat, registrering av transfusioner, beräknad blodförlust, biverkningar kommer att övervakas/registreras.
• POD 2: Troponin, CK-MB, Rotem (rotationstromboelastometri) prover kommer att samlas in. Patienterna kommer att få studieläkemedlet, enligt tilldelningen, och sedan övervakas för allvarliga händelser.
• POD 1-7: Vitala tecken (BP, EKG, etc) kommer att övervakas; SOC-labbresultat, registrering av transfusioner och biverkningar kommer att övervakas/registreras. Beräknad blodförlust kommer endast att registreras på POD 1 och 2.
• Annat labb som ska samlas in: POD 1 - retikulocytantal, järnpanel, troponin, CK-MB; POD 2 - troponin, CK-MB, Rotem; POD 5 - retikulocytantal, järnpanel, aspartattransaminas/alanintransaminas (AST/ALT); POD 7 - fullständigt blodvärde (CBC), retikulocytantal, kreatinin; POD 14 eller flytning (beroende på vilket som kommer först) - CBC, kreatinin.

Transfusionsstrategi: Erytrocyttransfusion är tillåten under kardiopulmonell bypass, under operation och efteråt enligt protokoll, när kriterierna är uppfyllda. Transfusioner av röda blodkroppar bör ges en enhet i taget med mätning av hemoglobinnivåerna före och efter transfusion tillsammans med fysiologiska parametrar som används för att bedöma lämpligheten av organperfusion. En konsensus för transfusionströsklar etablerades bland anestesiologer, perfusionister och kirurger i vår praktik. Transfusionströskelvärdena som implementeras i detta protokoll återspeglar vår nuvarande "vårdstandard." en tröskel vid vilken läkare i allmänhet tror att fördelarna med erytrocyttransfusion överväger riskerna. Efterlevnaden av transfusionsstrategin kommer att registreras av forskningssköterskan och protokollavvikelser kommer att diskuteras med den behandlande läkaren och en medlem av det kliniska forskarteamet. Forskningspersonal kommer dock inte att beställa eller förbjuda erytrocyttransfusioner. Detta kommer att överlåtas till den behandlande läkaren/läkarens gottfinnande om han/hon anser att det är kliniskt nödvändigt. Efter randomisering kommer patientens diagram att vara tydligt märkta för att indikera deltagande i studieprotokollet.

Övervakningsstrategi: Beslutet att initiera och fortsätta administrera doser av EPO baseras på bevis som samlats in från randomiserade kontrollerade prövningar och riktlinjer för klinisk praxis som tillhandahålls av flera subspecialiteter och internationella samhällen. Betydande heterogenitet finns i faktorer som skulle kunna inkluderas i en övervakningsstrategi för att minimera risken för en trombotisk händelse i denna miljö; med ingen strategi som har visat sig vara överlägsen. Övervakningsstrategin som ingår i detta protokoll härrör från, vad vi tror vara, de senaste säkerhetsanalyserna av perioperativ EPO-användning som återspeglas i litteraturen. Att implementera sådana övervakningsmetoder är avsedda att minimera de möjligen sällsynta men potentiellt livshotande biverkningarna. Riskfaktorer som beaktas i vår övervakningsstrategi inkluderar: tecken på instabil angina eller hjärtinfarkt, nyligen genomförd trombotisk händelse, hemoglobinnivåer associerade med en högre risk för en myokardhändelse, överdriven trombocytos eller laboratoriebevis på ett hyperkoagulerbart postoperativt tillstånd. EPO-dosering kommer att stratifieras baserat på patientrisk (grad av perioperativ anemi), typ av procedur (CABG vs. ventil) och laboratoriedata (hgb, Rotem). Alla doser kommer att ges enligt övervakningsriktlinjer.

Primär slutpunkt: Det primära målet är att bedöma inskrivningsfrekvensen och efterlevnaden av doseringsprotokollet och övervakningsstrategierna. Vi definierar framgångsrik följsamhet som följsamhet till dosering hos mer än 90 % av patienterna för mer än 90 % av de doser som anses lämpliga enligt övervakningsstrategin. Sekundära utfall kommer att inkludera förändringar i hemoglobinnivåer och retikulocytantal inom de två grupperna från baslinje till operationsdagen och POD 5, antal RBC-enheter som transfunderas, frekvens av förspecificerade kliniska utfall och förekomst av biverkningar i var och en av studiegrupperna . Data från denna pilotstudie kommer att användas för effektanalys och design av den större RCT.

Biverkningar (AE) är händelser som involverar fysiologisk, social eller psykologisk skada på försökspersoner eller risker för skada på ytterligare försökspersoner eller andra. Biverkningar inkluderar förväntade och oväntade skadliga effekter och oväntade risker för en interaktion eller en intervention. AE kan orsakas av: testartikeln eller testproceduren, andra aspekter av interaktionen eller interventionen, patientens underliggande tillstånd eller patientens samtidiga standardbehandling. AE kan vara definitivt relaterade, förmodligen relaterade, möjligen relaterade, osannolikt relaterade, eller definitivt inte relaterade till forskningen. Vi kommer att rapportera alla biverkningar och andra rapporterbara incidenter till Institutional Review Board (IRB) enligt rapporteringsriktlinjer. Alla negativa händelser kommer att dokumenteras av den händelsen inklusive en beskrivning, ämnesnummer, datum, resultat och uppföljning.

Studiens primära säkerhetseffektpunkter är förekomsten av biverkningar i samband med användningen av studieläkemedlen. Dessa inkluderar: överkänslighet (t.ex. klåda, hudutslag och urtikaria), högt blodtryck, hypotoni, blödning, illamående, kräkningar, smärta på injektionsstället, djup ventrombos eller andra trombotiska komplikationer. Övervakning av dessa biverkningar kommer att utföras genom direkt observation (under läkemedelsadministrering), dagliga sängbesök av forskningssjuksköterskan under de första 7 postoperativa dagarna, genomgång av patientens journal och listning av någon av dessa komplikationer i Society of Thoracic Surgery ( STS) databas. Definitionen av stroke, hjärtinfarkt (MI), mesenterial artärocklusion eller perifer vaskulär händelse kommer att baseras på STS-kriterier. Alla händelser som leder till dödsfall från tidpunkten för första läkemedelsadministrering till sjukhusutskrivning kommer att registreras.

Huvudutredaren, tillsammans med sekundärutredarna, kommer att ansvara för övervakning, granskning och analyser av studiedata. Detta kommer att göras kvartalsvis om inte ett problem kräver omedelbar uppmärksamhet eller om ett återkommande mönster utvecklas till ett behov av en mer frekvent granskning. En interimsanalys kommer att göras vid 50 % inskrivning av huvud- och sekundärutredarna.