Aktiivinen preoperatiivinen anemian hoito sydänleikkauksen saaneilla potilailla (APART)

Anemia ja verensiirto ovat riippumattomia sydänkirurgisten potilaiden sairastuvuuden ja kuolleisuuden ennustajia. Aktiivinen preoperatiivinen anemian hoito ei kuitenkaan ole tällä hetkellä laitoksemme hoidon standardi. Punasolusiirtoihin liittyvät kustannukset Texasin yliopiston Southwesternin (UTSW) yliopistollisissa sairaaloissa ovat yli 20 miljoonaa dollaria vuodessa, lukuun ottamatta kustannuksia, jotka liittyvät punasolusiirtojen tunnettujen komplikaatioiden hoitoon (munuaisten vajaatoiminta, hengitysvajaus, infektio ja pitkittynyt oleskelu jne.) . 50 prosenttia sydänkirurgisista potilaistamme kärsii preoperatiivisesta anemiasta, ja 79 prosenttia näistä potilaista saa yhden tai useamman punasolusiirron. Sitä vastoin punasolusiirtojen ilmaantuvuus oli vain 35 % niillä, joilla ei ollut preoperatiivista anemiaa kalenterivuonna 2011-12.

Preoperatiivista anemiaa sairastavien potilaiden vauriomekanismi on joko anemiaaltistuksen ja siitä johtuvan elinten iskemian kesto/intensiteetti tai itse punasolujen verensiirron haitalliset vaikutukset. Aktiivinen preoperatiivinen anemian hallinta on strategia, jolla pyritään minimoimaan nämä molemmat tapahtumat ja siten aikaansaamaan additiivinen tai mahdollisesti synergistinen vaikutus kliinisten tulosten parantamiseen. Satunnaistettu kontrolloitu koe, jossa käytetään standardoitua verensiirtostrategiaa, on välttämätön vaihe sen määrittämisessä, johtaako preoperatiivisen hemoglobiinin nousu parempiin tuloksiin. Pilotti-, toteutettavuustutkimus on ensimmäinen olennainen askel varmistaakseen tulevien kokeiden riittävyyden, jotka on suunniteltu vastaamaan tähän tärkeään kysymykseen.

APART-tutkimuksessa testataan lyhyen (1-4 viikkoa) EPO:n ja Ferahemen käytön turvallisuutta ja tehoa punasolumassan lisäämiseen. Löydöksiä käytetään ohjaamaan satunnaistetun, kontrolloidun tutkimuksen (RCT) suunnittelua, jossa tarkastellaan aktiivisen preoperatiivisen anemian hoidon vaikutuksia punasolujen siirtoon ja kliinisiin tuloksiin. RCT testaa hypoteesia, jonka mukaan lyhyt (1–4 viikkoa) EPO- ja Feraheme-hoito on parempi kuin hoitostandardi (SOC), koska se vähentää verensiirtoa ja parantaa tuloksia aneemisilla potilailla, joille on suunniteltu sydänleikkaus. Hemoglobiinitason muutoksia, retikulosyyttien määrää ja punasolusiirtojen ja kliinisten tulosten eroja koskevista pilottitiedoista johdetut keskiarvot ja keskihajonnat analysoidaan mahdollista käyttöä varten suuremman RCT:n näytekoon laskennassa. Tämä pilotti tarjoaa myös tietoa logistiikan määrittämisessä RCT:n oikea-aikaista valmistumista varten, ja se käsittelee myös tiedonkeruuta, tiedonhallintaa, tutkimusprotokollan noudattamista, verensiirto- ja seurantastrategioita sekä kliinisten tulosten ja haittatapahtumien luokittelua.

Pilottitutkimuksen erityistavoitteita ovat:

1. Niiden potilaiden osuuden määrittämiseksi, jotka täyttävät kaikki tutkimukseen kelpoisuuskriteerit ja suostuvat osallistumaan satunnaistettuun lyhyen hoitojakson EPO-tutkimukseen ja täydentävään Ferahemeen (enintään 3 annosta 1-4 viikon välein ennen leikkausta) vs. hoidon taso potilailla, joille on suunniteltu sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG), läppäleikkaus tai CABG/läppäleikkaus.
2. Selvittää, kuinka potilaat ja terveydenhuoltotiimi noudattavat tutkimusprotokollaan sisältyviä toimenpiteitä (aikataulutetut tapaamiset, seuranta- ja verensiirtostrategiat).
3. Hemoglobiinitason ja retikulosyyttimäärän nousun määrittäminen lyhyen EPO-hoidon ja täydentävän Feraheme-hoidon jälkeen 1-4 viikon välein ennen leikkauspäivää verrattuna normaaliin hoitoon potilailla, joille on suunniteltu CABG, läppä tai CABG/ venttiilin leikkaus.
4. Arvioida eroja erytrosyyttisiirron saaneiden potilaiden osuudessa ja käytettyjen verituotteiden (punasolujen, verihiutaleiden ja plasman) määrässä peri- ja postoperatiivisilla jaksoilla niillä potilailla, jotka saavat lyhytaikaista EPO-hoitoa sekä täydentävää Ferahemea verrattuna normaalihoitoon. hoitoon potilailla, joille on suunniteltu CABG, läppä tai CABG/läppäleikkaus.
5. Ennalta määriteltyjen kliinisten tulosten (kuolleisuus, suuret sydän-, munuais-, neurologiset [anemiaan liittyvät] ja infektiot) esiintymistiheyden ja voimakkuuden määrittäminen peri- ja postoperatiivisilla jaksoilla niille, jotka saavat lyhyen EPO- ja Feraheme-hoidon verrattuna normaaliin hoitoon potilailla, joille on suunniteltu CABG, läppä tai CABG/läppäleikkaus.

Erot hemoglobiinitasoissa ja retikulosyyttien määrässä lähtötilanteesta leikkauspäivään ja jälkeiseen päivään (POD) 5, verensiirron saaneiden potilaiden osuus ja käytettyjen verituotteiden määrä sekä ennalta määritellyt kliiniset tapahtumat arvioidaan näiden kahden ryhmän välillä. Jokainen potilas otetaan mukaan tutkimukseen enintään 28 päivää ennen leikkauspäivää ja enintään 30 päivää leikkauspäivän jälkeen. Tähän pilotti-, toteutettavuustutkimukseen otetaan mukaan 50 tutkittavaa (25 per ryhmä). Molemmilla ryhmillä on kerätty yksityiskohtaiset kliiniset tiedot ja biologiset näytteet.

Vierailut ja menettelyt:

• Seulonta: Potilaat, joille tehdään sydänleikkaus (CABG, venttiili, CABG/läppä), joilla on anemia, tunnistetaan ennen leikkausta. Potilaiden lääketieteellisen ja kirurgisen historian peruspiirteet (esim. ikä, sukupuoli, leikkauksen tyyppi) seulotaan. Jos he ovat kelvollisia tutkimukseen mukaanotto-/poissulkemiskriteerien perusteella, heidät hyväksytään tutkimukseen.
• Peruskäynti: Väestötiedot, laboratoriotulokset, elintoiminnot, sairaushistoria, nykyiset lääkkeet, pituus/paino tarkistetaan ja kirjataan. Satunnaistetaan tietokoneella ja potilas saa ensimmäisen annoksen tutkimuslääkkeitä määräyksen mukaan, minkä jälkeen häntä seurataan vakavien reaktioiden varalta (rintakipu, hengenahdistus, kohtaukset, vaikea päänsärky, kuume, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, verenpaineen nousu). . Verrokkiryhmän potilaita, joilla on laboratoriokriteerien perusteella todettu raudanpuute, kehotetaan aloittamaan lisäravinto ilman reseptiä saatavalla, käsikauppana myytävällä suun kautta otettavalla rautavalmisteella (yleensä käytetään rautasulfaattia 325 mg, kolme kertaa vuorokaudessa) asti suunniteltu leikkaus.
• Pre-op-käynti: Potilaat saavat toisen annoksen tutkimuslääkkeitä määrätyn mukaisesti. Elintoiminnot (syke, verenpaine, happisaturaatio, lämpötila) kirjataan ennen lääkkeen antamista ja sen jälkeen, minkä jälkeen niitä seurataan vakavien haittatapahtumien varalta; SOC-laboratorion tulokset; kerätään retikulosyyttien määrä, troponiini, kreatiinikinaasi-sydänlihasnauha (CK-MB) -näytteet.
• Leikkauspäivä: Potilaan elintoimintoja (BP, elektrokardiogrammi [EKG] jne.) seurataan osana normaalia hoitoa. Kerätään retikulosyyttien lukumäärä, rautapaneeli (sisältää transferriinin, ferritiinin, kokonaisraudansitomiskyvyn, rautatason) näytteet. SOC:n laboratoriotuloksia, verensiirtojen kirjaa, arvioitu verenhukka, haittatapahtumat seurataan/kirjataan.
• POD 2: Troponiini-, CK-MB-, Rotem- (Rotational thromboelastometry) -näytteet kerätään. Potilaat saavat tutkimuslääkettä määräyksen mukaan, minkä jälkeen heitä seurataan vakavien tapahtumien varalta.
• POD 1-7: Elintoimintoja (BP, EKG jne.) seurataan; SOC:n laboratoriotuloksia, verensiirtoja ja haittatapahtumia seurataan/tallennetaan. Arvioitu verenhukka kirjataan vain POD 1:lle ja 2:lle.
• Muu kerättävä laboratorio: POD 1 - retikulosyyttien määrä, rautapaneeli, troponiini, CK-MB; POD 2 - troponiini, CK-MB, Rotem; POD 5 - retikulosyyttien määrä, rautapaneeli, aspartaattitransaminaasi/alaniinitransaminaasi (AST/ALT); POD 7 - täydellinen verenkuva (CBC), retikulosyyttien määrä, kreatiniini; POD 14 tai vuoto (kumpi tulee ensin) - CBC, kreatiniini.

Transfuusiostrategia: Punasolujen siirto on sallittu kardiopulmonaalisen ohituksen aikana, leikkauksen aikana ja sen jälkeen protokollan mukaan, kun kriteerit täyttyvät. Punasolusiirrot tulee antaa yksi yksikkö kerrallaan ja mitata verensiirtoa edeltävä ja jälkeinen hemoglobiinitaso sekä fysiologiset parametrit, joita käytetään elinperfuusion riittävyyden arvioinnissa. Anestesiologien, perfuusioterapeuttien ja kirurgien kesken saavutettiin yksimielisyys verensiirtokynnyksistä. Tässä protokollassa käyttöönotetut verensiirtokynnykset heijastavat nykyistä "hoitostandardiamme". kynnys, jolla lääkärit yleensä uskovat punasolusiirron hyödyn olevan riskiä suurempi. Verensiirtostrategian noudattaminen kirjataan tutkimussairaanhoitajan toimesta ja protokollapoikkeamista keskustellaan hoitavan lääkärin ja kliinisen tutkimusryhmän jäsenen kanssa. Tutkimushenkilöstö ei kuitenkaan määrää tai kiellä punasolujen siirtoja. Tämä jätetään hoitavan lääkärin tai hoitavien lääkärien päätettäväksi, jos hän katsoo sen kliinisesti tarpeelliseksi. Satunnaistamisen jälkeen potilaskaaviot merkitään selvästi osoittamaan osallistumista tutkimusprotokollaan.

Valvontastrategia: Päätös aloittaa ja jatkaa EPO-annosten antamista perustuu satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista saatuun näyttöön ja useiden ala-alan ja kansainvälisten järjestöjen antamiin kliinisen käytännön ohjeisiin. Tekijät, jotka voitaisiin sisällyttää seurantastrategiaan tromboottisen tapahtuman riskin minimoimiseksi tässä ympäristössä, ovat hyvin heterogeenisia; eikä mikään strategia ole osoittautunut paremmaksi. Tähän protokollaan sisältyvä valvontastrategia perustuu, mitä uskomme olevan, viimeisimmistä perioperatiivisen EPO-käytön turvallisuusanalyyseistä, jotka on otettu huomioon kirjallisuudessa. Tällaisten valvontamenetelmien käyttöönotolla pyritään minimoimaan mahdollisesti harvinaiset mutta mahdollisesti hengenvaaralliset haittatapahtumat. Valvontastrategiassamme huomioituja riskitekijöitä ovat: todisteet epästabiilista angina pectorista tai sydäninfarktista, äskettäinen tromboottinen tapahtuma, hemoglobiinitasot, joihin liittyy suurempi sydänlihastapahtuman riski, liiallinen trombosytoosi tai laboratoriotodisteet hyperkoaguloituvasta postoperatiivisesta tilasta. EPO-annostus ositetaan potilaan riskin (perioperatiivisen anemian aste), toimenpidetyypin (CABG vs. läppä) ja laboratoriotietojen (hgb, Rotem) perusteella. Kaikki annokset annetaan valvontaohjeiden mukaisesti.

Ensisijainen päätepiste: Ensisijainen tavoite on arvioida ilmoittautumisaste ja annosteluprotokollan ja valvontastrategioiden noudattaminen. Määrittelemme onnistuneeksi hoitoon sitoutumisen yli 90 %:lla potilaista yli 90 %:lla seurantastrategiassa tarkoituksenmukaisiksi katsotuista annoksista. Toissijaisiin tuloksiin kuuluvat muutokset hemoglobiinitasoissa ja retikulosyyttien määrässä kahdessa ryhmässä lähtötilanteesta leikkauspäivään ja POD 5, verensiirtojen RBC-yksiköiden määrä, ennalta määritettyjen kliinisten tulosten esiintymistiheys ja haittatapahtumien esiintyvyys kussakin tutkimusryhmässä. . Tämän pilottitutkimuksen tietoja käytetään suuremman RCT:n tehoanalyysiin ja suunnitteluun.

Haittatapahtumat (AE) ovat tapahtumia, joihin liittyy fysiologista, sosiaalista tai psykologista haittaa koehenkilöille tai riskiä vahingoittaa muita koehenkilöitä tai muita. Haitat sisältävät odotettuja ja odottamattomia haitallisia vaikutuksia ja odottamattomia riskejä vuorovaikutuksesta tai interventiosta. AE voi johtua: testiartikkelista tai testimenettelystä, muista vuorovaikutuksen tai toimenpiteen näkökohdista, potilaan taustalla olevasta tilasta tai potilaan samanaikaisesta standardihoidosta. AE:t voivat liittyä tutkimukseen ehdottomasti, todennäköisesti liittyvät, mahdollisesti liittyvät, epätodennäköisesti liittyvät tai eivät ehdottomasti liity tutkimukseen. Raportoimme kaikista haittatapahtumista ja muista raportoitavista ilmaantuuksista Institutional Review Boardille (IRB) raportointiohjeiden mukaisesti. Kaikki haittatapahtumat dokumentoidaan kyseisestä tapahtumasta, mukaan lukien kuvaus, aiheen numero, päivämäärä, tulos ja seuranta.

Tutkimuksen ensisijaiset turvallisuuspäätetapahtumat ovat tutkimuslääkkeiden käyttöön liittyvien haittatapahtumien ilmaantuvuus. Näitä ovat: yliherkkyys (esim. kutina, ihottuma ja urtikaria), kohonnut verenpaine, hypotensio, verenvuoto, pahoinvointi, oksentelu, pistoskohdan kipu, syvä laskimotukos tai muut tromboottiset komplikaatiot. Näiden haittatapahtumien seuranta suoritetaan suoralla havainnolla (lääkkeen annon aikana), tutkimushoitajan päivittäisillä vuodevierailuilla ensimmäisten 7 leikkauksen jälkeisenä päivänä, potilaan sairauskertomuksen tarkastelulla ja kaikista näistä komplikaatioista luetteloimalla rintakirurgian seurassa ( STS) tietokanta. Aivohalvauksen, sydäninfarktin (MI), suoliliepeen valtimotukoksen tai ääreisverisuonitapahtuman määritelmä perustuu STS-kriteereihin. Kaikki kuolemaan johtaneet tapahtumat ensimmäisestä lääkkeen antamisesta sairaalasta kotiutumiseen kirjataan.

Päätutkija vastaa yhdessä toissijaisten tutkijoiden kanssa tutkimustietojen seurannasta, tarkistamisesta ja analysoinnista. Tämä tehdään neljännesvuosittain, ellei ongelma vaadi välitöntä huomiota tai jos toistuva malli kehittyy useammin tarkastettavaksi. Päätutkijat ja toissijaiset tutkijat tekevät välianalyysin 50 prosentin osallistumisasteella.