Активное предоперационное ведение анемии у пациентов, перенесших кардиохирургические вмешательства (APART)

Анемия и трансфузия являются независимыми предикторами заболеваемости и смертности в популяции кардиохирургических пациентов. Тем не менее, активное предоперационное лечение анемии в настоящее время не является стандартом лечения в нашем учреждении. Стоимость переливания эритроцитов в университетских больницах Юго-Западного Техасского университета (UTSW) превышает двадцать миллионов долларов в год, не включая расходы, связанные с лечением известных осложнений переливания эритроцитов (почечная недостаточность, дыхательная недостаточность, инфекция и длительное пребывание в больнице и т. д.). . Пятьдесят процентов нашего кардиохирургического населения страдают предоперационной анемией, и 79% этих пациентов получат одно или несколько переливаний эритроцитарной массы (эритроцитарной массы). Напротив, в 2011–2012 календарном году частота трансфузий эритроцитов составила всего 35% у пациентов без предоперационной анемии.

Механизмом повреждения у пациентов с предоперационной анемией является либо продолжительность/интенсивность воздействия анемии и результирующая органная ишемия, либо вредное воздействие самого переливания эритроцитов. Активное предоперационное ведение анемии — это стратегия, которая пытается свести к минимуму оба этих события и при этом оказать аддитивный или, возможно, синергетический эффект на улучшение клинических исходов. Рандомизированное контролируемое исследование с использованием стандартизированной стратегии трансфузии является необходимым шагом для определения того, приводит ли увеличение предоперационного гемоглобина к улучшению исходов. Пилотное технико-экономическое обоснование является первым важным шагом в обеспечении адекватности будущих испытаний, предназначенных для ответа на этот важный вопрос.

Исследование APART проводится для проверки безопасности и эффективности использования короткого курса (1-4 недели) ЭПО плюс Ферахем для увеличения массы эритроцитов. Полученные данные будут использованы для планирования рандомизированного контролируемого исследования (РКИ), в котором изучается влияние активного предоперационного лечения анемии на переливание эритроцитов и клинические исходы. В ходе РКИ будет проверена гипотеза о том, что короткий курс (1-4 недели) ЭПО в сочетании с ферагемом превосходит стандартную медицинскую помощь (СОК) в снижении трансфузии и улучшении исходов у пациентов с анемией, которым назначена кардиохирургия. Средние значения и стандартные отклонения, полученные из экспериментальных данных об изменениях уровней гемоглобина, количества ретикулоцитов и различий в переливаниях эритроцитов и клинических исходах, будут проанализированы для возможного использования при расчетах размера выборки для более крупного РКИ. Этот пилотный проект также предоставит информацию для определения логистики для своевременного завершения РКИ, а также будет касаться сбора данных, управления данными, соблюдения протокола исследования, стратегий переливания крови и наблюдения, а также классификации клинических исходов и нежелательных явлений.

Конкретные цели пилотного исследования включают:

1. Определить долю пациентов, которые соответствуют всем критериям включения в исследование и согласны участвовать в рандомизированном исследовании краткосрочного курса ЭПО плюс ферагем (до 3 доз в течение 1-4 недель до операции) по сравнению с y стандарт ведения пациентов, которым запланировано коронарное шунтирование (АКШ), операция на клапане или операция АКШ/клапана.
2. Определить приверженность пациентов и медицинского персонала процедурам, включенным в протокол исследования (плановые приемы, наблюдение и стратегии переливания).
3. Определить повышение уровня гемоглобина и количества ретикулоцитов после короткого курса ЭПО в сочетании с дополнительным приемом ферагема в течение 1-4 недель до даты операции по сравнению со стандартным лечением у пациентов, которым назначено АКШ, клапанное шунтирование или АКШ/ хирургия клапана.
4. Оценить различия в доле пациентов, получающих переливание эритроцитов, и количестве используемых продуктов крови (эритроцитов, тромбоцитов и плазмы) в пери- и послеоперационном периодах для тех, кто получил короткий курс ЭПО плюс ферагем в сравнении со стандартным лечением. ведение пациентов, которым назначено АКШ, операция на клапане или операция АКШ/клапана.
5. Определить частоту и интенсивность заранее определенных клинических исходов (смертность, серьезные сердечные, почечные, неврологические события [связанные с анемией] и инфекции) в пери- и послеоперационном периодах для тех, кто получает короткий курс ЭПО плюс Ферахем. по сравнению со стандартом ведения пациентов, которым назначено АКШ, клапан или АКШ/операция на клапане.

Между двумя группами будут оцениваться различия в уровнях гемоглобина и количестве ретикулоцитов от исходного уровня до дня операции и дня после операции (POD) 5, доля пациентов, получающих переливание, и количество использованных продуктов крови, а также заранее определенные клинические явления. Каждый пациент будет включен в исследование за 28 дней до дня операции и в течение 30 дней после дня операции. В этом пилотном технико-экономическом исследовании будут участвовать 50 субъектов (по 25 в каждой группе). Обе группы будут иметь подробные клинические данные и собранные биологические образцы.

Посещения и процедуры:

• Скрининг: пациенты, перенесшие операцию на сердце (АКШ, клапан, АКШ/клапан) с анемией, будут выявлены до операции. Основные характеристики медицинских и хирургических историй болезни пациентов (т. возраст, пол, тип операции) будут проверены. Если они имеют право на участие в исследовании на основании критериев включения/исключения, они получат согласие на участие в исследовании.
• Базовый визит: будут рассмотрены и зарегистрированы данные о демографических данных, результатах лабораторных исследований, основных показателях жизнедеятельности, истории болезни, текущих лекарствах, росте/весе. Будет выполнена компьютерная рандомизация, и пациент получит 1-ю дозу исследуемых препаратов в соответствии с назначением, а затем будет контролироваться на наличие любых серьезных реакций (боль в груди, одышка, судороги, сильная головная боль, лихорадка, тошнота, рвота, диарея, повышение АД) . Пациентам контрольной группы с признаками дефицита железа по лабораторным критериям будет рекомендовано начать прием безрецептурных, безрецептурных пероральных препаратов железа (обычно используется 325 мг сульфата железа три раза в день) до тех пор, пока плановая хирургическая операция.
• Предоперационный визит: пациенты получат вторую дозу исследуемых препаратов в соответствии с назначением. Показатели жизненно важных функций (частота сердечных сокращений, АД, насыщение кислородом, температура) будут регистрироваться до и после введения препарата, а затем отслеживаться на предмет любых серьезных нежелательных явлений; лабораторные результаты SOC; образцы подсчета ретикулоцитов, тропонина, креатинкиназы-миокардиальной полосы (CK-MB) будут собраны.
• День операции: жизненно важные показатели пациента (АД, электрокардиограмма [ЭКГ] и т. д.) будут отслеживаться в рамках стандартного лечения. Будут собраны образцы подсчета ретикулоцитов, панели железа (включая трансферрин, ферритин, общую железосвязывающую способность, уровень железа). Лабораторные результаты SOC, записи переливаний, оценка кровопотери, нежелательные явления будут отслеживаться/записываться.
• POD 2: Будут собраны образцы Troponin, CK-MB, Rotem (ротационная тромбоэластометрия). Пациенты будут получать исследуемый препарат в соответствии с назначением, а затем будут находиться под наблюдением на предмет серьезных явлений.
• POD 1-7: Будут контролироваться основные показатели жизнедеятельности (АД, ЭКГ и т. д.); Лабораторные результаты SOC, записи о переливаниях и нежелательных явлениях будут отслеживаться/записываться. Расчетная кровопотеря будет регистрироваться только на POD 1 и 2.
• Другие анализы, которые необходимо собрать: POD 1 - количество ретикулоцитов, панель железа, тропонин, CK-MB; POD 2 - тропонин, CK-MB, Rotem; POD 5 - количество ретикулоцитов, панель железа, аспартатаминотрансферазы/аланинтрансаминазы (АСТ/АЛТ); POD 7 - общий анализ крови (ОАК), количество ретикулоцитов, креатинин; POD 14 или выделения (в зависимости от того, что наступит раньше) - общий анализ крови, креатинин.

Стратегия переливания: Переливание эритроцитов разрешено во время искусственного кровообращения, во время операции и после нее в соответствии с протоколом при соблюдении критериев. Переливание эритроцитарной массы следует проводить по одной единице за раз с измерением уровня гемоглобина до и после переливания, а также с физиологическими параметрами, используемыми для оценки адекватности перфузии органов. Среди анестезиологов, перфузиологов и хирургов в нашей практике был достигнут консенсус в отношении порогов трансфузии. Пороги трансфузии, реализованные в этом протоколе, отражают наш текущий «стандарт медицинской помощи»; порог, при котором клиницисты обычно считают, что польза от переливания эритроцитов перевешивает риски. Соблюдение стратегии переливания будет регистрироваться медсестрой-исследователем, а отклонения от протокола будут обсуждаться с лечащим врачом и членом клинической исследовательской группы. Тем не менее, исследовательский персонал не будет ни отдавать приказы, ни запрещать переливание эритроцитов. Это будет оставлено на усмотрение лечащего(их) врача(ей), если он/она сочтет это клинически необходимым. После рандомизации карты пациентов будут четко обозначены, чтобы указать на участие в протоколе исследования.

Стратегия надзора. Решение о начале и продолжении введения доз ЭПО основано на доказательствах, полученных в ходе рандомизированных контролируемых испытаний, и на руководствах по клинической практике, предоставленных многочисленными специализированными и международными обществами. Существует значительная гетерогенность факторов, которые могут быть включены в стратегию надзора для минимизации риска тромботического события в данной ситуации; ни одна из стратегий не доказала своего превосходства. Стратегия наблюдения, включенная в этот протокол, основана, как мы полагаем, на самых последних анализах безопасности периоперационного использования ЭПО, отраженных в литературе. Внедрение таких методов наблюдения направлено на минимизацию возможно редких, но потенциально опасных для жизни нежелательных явлений. Факторы риска, учитываемые в нашей стратегии наблюдения, включают: признаки нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда, недавнее тромботическое событие, уровни гемоглобина, связанные с более высоким риском миокардиального события, чрезмерный тромбоцитоз или лабораторные данные гиперкоагуляции послеоперационного состояния. Дозировка ЭПО будет стратифицирована в зависимости от риска для пациента (степень периоперационной анемии), типа процедуры (АКШ или клапан) и лабораторных данных (hgb, Rotem). Все дозы будут даны в соответствии с рекомендациями по эпиднадзору.

Первичная конечная точка: Основная цель состоит в том, чтобы оценить уровень охвата и соблюдение протокола дозирования и стратегий наблюдения. Мы определяем успешную приверженность как приверженность более чем 90% пациентов к более чем 90% доз, которые считаются подходящими в соответствии со стратегией наблюдения. Вторичные исходы будут включать изменения уровня гемоглобина и количества ретикулоцитов в двух группах от исходного уровня до дня операции и после 5 дней после операции, количество перелитых единиц эритроцитов, частоту заранее определенных клинических исходов и частоту нежелательных явлений в каждой из исследуемых групп. . Данные этого экспериментального исследования будут использованы для анализа мощности и разработки более крупного РКИ.

Нежелательные явления (НЯ) — это события, связанные с физиологическим, социальным или психологическим вредом для субъектов или риском причинения вреда дополнительным субъектам или другим лицам. НЯ включают ожидаемые и неожиданные вредные эффекты, а также неожиданные риски взаимодействия или вмешательства. НЯ могут быть вызваны: тестируемым изделием или процедурой тестирования, другими аспектами взаимодействия или вмешательства, основным состоянием субъекта или одновременным стандартным лечением субъекта. НЯ могут быть определенно связаны, вероятно связаны, возможно связаны, маловероятно связаны или определенно не связаны с исследованием. Мы будем сообщать обо всех нежелательных явлениях и других случаях, подлежащих регистрации, Институциональному контрольному совету (IRB) в соответствии с инструкциями по отчетности. Любое нежелательное явление будет задокументировано, включая описание, номер субъекта, дату, результат и последующее наблюдение.

Первичными конечными точками безопасности исследования являются частота нежелательных явлений, связанных с применением исследуемых препаратов. К ним относятся: гиперчувствительность (например, зуд, сыпь и крапивница), артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, кровотечение, тошнота, рвота, боль в месте инъекции, тромбоз глубоких вен или другие тромботические осложнения. Наблюдение за этими нежелательными явлениями будет проводиться путем прямого наблюдения (во время введения лекарственного средства), ежедневных посещений медсестрой-исследователем в течение первых 7 послеоперационных дней, просмотра медицинской карты пациента и регистрации любого из этих осложнений в Обществе торакальной хирургии ( СТС) базы данных. Определение инсульта, инфаркта миокарда (ИМ), окклюзии брыжеечной артерии или периферического сосудистого события будет основываться на критериях СТШ. Любое событие, приведшее к смерти, с момента первоначального введения препарата до выписки из больницы будет зарегистрировано.

Главный исследователь вместе с второстепенными исследователями будет нести ответственность за мониторинг, проверку и анализ данных исследования. Это будет делаться ежеквартально, за исключением случаев, когда проблема требует немедленного внимания или если повторяющаяся ситуация перерастает в необходимость более частой проверки. Промежуточный анализ будет проведен при 50% регистрации главным и второстепенным исследователями.