Aktív preoperatív vérszegénység kezelése szívsebészeti beavatkozáson átesett betegeknél (APART)

A vérszegénység és a transzfúzió a szívsebészeti betegek populációjában a morbiditás és mortalitás független előrejelzői. Ennek ellenére az aktív preoperatív vérszegénység-kezelés jelenleg nem az ellátás színvonala intézményünkben. A University of Texas Southwestern (UTSW) Egyetemi Kórházaiban a vörösvértest-transzfúzióval kapcsolatos költségek éves szinten meghaladják a húszmillió dollárt, nem számítva a vörösvértest-transzfúzió ismert szövődményeinek kezelésével kapcsolatos költségeket (veseelégtelenség, légzési elégtelenség, fertőzés és elhúzódó tartózkodási idő stb.) . Szívsebészpopulációnk 50%-a preoperatív vérszegénységben szenved, és ezeknek a betegeknek 79%-a kap egy vagy több vörösvérsejt (RBC) transzfúziót. Ezzel szemben a vörösvértest-transzfúzió incidenciája csak 35% volt azoknál, akiknek nem volt preoperatív vérszegénysége a 2011–2012-es naptári évben.

A preoperatív vérszegénységben szenvedő betegek sérülésének mechanizmusa vagy az anémia expozíciójának időtartama/intenzitása és az ebből eredő szervi ischaemia, vagy magának az eritrocita transzfúzió(k) káros hatásai. Az aktív preoperatív vérszegénység-kezelés olyan stratégia, amely megpróbálja mindkét eseményt minimalizálni, és ennek során additív vagy esetleg szinergikus hatást fejt ki a klinikai eredmények javítására. A standardizált transzfúziós stratégiát alkalmazó, randomizált, kontrollált vizsgálat szükséges lépés annak meghatározásában, hogy a preoperatív hemoglobinszint emelkedése jobb eredményekhez vezet-e. A kísérleti megvalósíthatósági tanulmány az első lényeges lépés a jövőbeni kísérletek megfelelőségének biztosításához, amelyek megválaszolják ezt a fontos kérdést.

Az APART vizsgálatot az EPO és a Feraheme rövid távú (1-4 hetes) használatának biztonságosságának és hatékonyságának tesztelésére végzik a vörösvértestek tömegének növelésére. Az eredményeket egy randomizált, kontrollált vizsgálat (RCT) tervezésénél fogják felhasználni, amely megvizsgálja az aktív preoperatív vérszegénység kezelésének hatásait a vörösvértest-transzfúzióra és a klinikai eredményekre. Az RCT tesztelni fogja azt a hipotézist, miszerint egy rövid (1-4 hét) EPO plusz Feraheme alkalmazása felülmúlja a standard ellátást (SOC) a transzfúzió csökkentésében és a szívműtétre tervezett vérszegény betegek kimenetelének javításában. A hemoglobinszint változásaira, a retikulocitaszámra és az eritrocita-transzfúziók különbségeire és a klinikai eredményekre vonatkozó kísérleti adatokból származó átlagokat és szórásokat elemezni fogják a nagyobb RCT mintaméret-számításaiban való lehetséges felhasználás érdekében. Ez a kísérleti program információkat nyújt az RCT időben történő befejezéséhez szükséges logisztika meghatározásához, és foglalkozik az adatgyűjtéssel, az adatkezeléssel, a vizsgálati protokoll betartásával, a transzfúziós és felügyeleti stratégiákkal, valamint a klinikai eredmények és nemkívánatos események osztályozásával.

A kísérleti tanulmány konkrét céljai a következők:

1. Meghatározni azon betegek arányát, akik megfelelnek a vizsgálatban részt vevő valamennyi jogosultsági kritériumnak, és beleegyeznek abba, hogy részt vegyenek egy rövid távú EPO plusz kiegészítő Feraheme (legfeljebb 3 adag 1-4 hetes intervallumban a műtét előtt) randomizált vizsgálatában, vs. az ellátás kezelésének színvonala a coronaria bypass graftolásra (CABG), billentyűműtétre vagy CABG/billentyűműtétre tervezett betegeknél.
2. Annak meghatározása, hogy a betegek és az egészségügyi csapat betartja-e a vizsgálati protokollban szereplő eljárásokat (terv szerinti időpontok, felügyeleti és transzfúziós stratégiák).
3. A hemoglobinszint és a retikulocitaszám növekedésének meghatározása rövid EPO és kiegészítő Feraheme kezelést követően a műtét időpontja előtt 1-4 hetes időközönként, szemben a szokásos kezelési kezeléssel CABG-re, billentyűre vagy CABG-re tervezett betegeknél. billentyű műtét.
4. Az eritrocita-transzfúzióban részesülő betegek arányában és a felhasznált vérkészítmények (vvt, vérlemezkék és plazma) számában mutatkozó különbségek felmérése a peri- és posztoperatív időszakban azoknál, akik rövid EPO-t és kiegészítő Feraheme-kezelést kaptak a standard ellátáshoz képest CABG, billentyű vagy CABG/billentyű műtétre tervezett betegek kezelése.
5. Az előre meghatározott klinikai kimenetelek gyakoriságának és intenzitásának meghatározása (halálozás, jelentős szív-, vese-, neurológiai [vérszegénységgel és fertőzéssel kapcsolatos) események a peri- és posztoperatív időszakban azoknál, akik rövid EPO plusz Feraheme kezelésben részesülnek. szemben a standard ellátás kezelésével a CABG-re, billentyű- vagy CABG/billentyűműtétre tervezett betegeknél.

A hemoglobinszint és a retikulocitaszám közötti különbségeket a kiindulási értéktől a műtét napjáig és az 5. postop dayig (POD), a transzfúzióban részesülő betegek arányát és a felhasznált vérkészítmények számát, valamint az előre meghatározott klinikai eseményeket értékelik a két csoport között. Minden beteget a műtét napja előtt 28 nappal és a műtét napját követő 30 napig bevonnak a vizsgálatba. Ez a kísérleti, megvalósíthatósági tanulmány 50 alanyt vesz fel (csoportonként 25-öt). Mindkét csoport részletes klinikai adatokkal és biológiai mintákkal fog rendelkezni.

Látogatások és eljárások:

• Szűrés: A vérszegénységben szenvedő szívműtéten (CABG, billentyű, CABG/billentyű) átesett betegeket a műtét előtt azonosítják. A betegek kórtörténetének és műtéti anamnézisének alapvető jellemzői (pl. életkor, nem, műtét típusa) szűrésre kerül sor. Ha a felvételi/kizárási kritériumok alapján jogosultak a vizsgálatra, beleegyezést kapnak a vizsgálatba.
• Kiinduló látogatás: A demográfiai adatokra, a laboratóriumi eredményekre, az életjelekre, a kórtörténetre, a jelenlegi gyógyszerekre, a magasságra/súlyra vonatkozó adatokat felülvizsgálják és rögzítik. Számítógépes véletlenszerű besorolás történik, és a beteg megkapja az első adag vizsgálati gyógyszert a rendeltetés szerint, majd figyelemmel kísérik, hogy nem jelentkezik-e súlyos reakció (mellkasi fájdalom, nehézlégzés, görcsrohamok, erős fejfájás, láz, hányinger, hányás, hasmenés, vérnyomás-emelkedés). . A laboratóriumi kritériumok alapján vashiányos jelű kontrollcsoport betegeinek azt tanácsoljuk, hogy vény nélkül kapható, vény nélkül kapható orális vaskészítményekkel kezdjék a kiegészítést (325 mg vas-szulfát, naponta háromszor), amelyet a következő időpontig kell bevenni. a tervezett műtéti beavatkozás.
• Pre-op vizit: A betegek megkapják a 2. dózis vizsgálati gyógyszert a hozzárendelésnek megfelelően. A létfontosságú jeleket (pulzusszám, vérnyomás, oxigéntelítettség, hőmérséklet) rögzítik a gyógyszer beadása előtt és után, majd figyelemmel kísérik a súlyos nemkívánatos eseményeket; SOC laboreredmények; retikulocitaszám, troponin, kreatin-kináz-myocardialis band (CK-MB) minták kerülnek gyűjtésre.
• A műtét napja: A beteg életjeleit (BP, elektrokardiogram [EKG] stb.) a standard ellátás részeként monitorozni fogják. Retikulocitaszám, vas panel (beleértve a transzferrint, ferritint, teljes vasmegkötő képességet, vasszintet) mintákat gyűjtenek. Az SOC labor eredményeit, a transzfúziók nyilvántartását, a becsült vérveszteséget, a nemkívánatos eseményeket figyelemmel kísérik/jegyzik.
• POD 2: Troponin, CK-MB, Rotem (Rotációs thromboelasztometria) mintákat gyűjtenek. A betegek vizsgálati gyógyszert kapnak a kijelölésnek megfelelően, majd megfigyelik, hogy nem jelentkeznek-e súlyos események.
• POD 1-7: A vitális jelek (BP, EKG stb.) monitorozásra kerülnek; Az SOC laboratóriumi eredményeit, a transzfúziók nyilvántartását és a nemkívánatos eseményeket figyelemmel kísérik/jegyzik. A becsült vérveszteséget csak a POD 1 és 2 rögzíti.
• Egyéb begyűjtendő laboratórium: POD 1 - retikulocitaszám, vas panel, troponin, CK-MB; POD 2 - troponin, CK-MB, Rotem; POD 5 - retikulocitaszám, vas panel, aszpartát transzamináz/alanin transzamináz (AST/ALT); POD 7 - teljes vérkép (CBC), retikulocitaszám, kreatinin; POD 14 vagy váladékozás (amelyik előbb következik be) - CBC, kreatinin.

Transzfúziós stratégia: Az eritrocita-transzfúzió megengedett a kardiopulmonális bypass során, a műtét alatt és azt követően protokollonként, ha a kritériumok teljesülnek. A vörösvértest-transzfúziót egy egységenként kell beadni, a transzfúzió előtti és utáni hemoglobinszint mérésével, valamint a szervperfúzió megfelelőségének értékelésére használt fiziológiai paraméterekkel. Praxisunkban az aneszteziológusok, perfúziós szakorvosok és sebészek között konszenzus alakult ki a transzfúziós küszöbértékekkel kapcsolatban. Az ebben a protokollban bevezetett transzfúziós küszöbértékek a jelenlegi "gondozási standardunkat" tükrözik; az a küszöb, amelynél a klinikusok általában úgy vélik, hogy az eritrocita-transzfúzió előnyei meghaladják a kockázatokat. A transzfúziós stratégia betartását a kutatónő rögzíti, a protokolltól való eltéréseket pedig a kezelőorvossal és a klinikai kutatócsoport egy tagjával megvitatják. A kutatószemélyzet azonban nem rendel el és nem tilt meg vörösvértest-transzfúziót. Ezt a kezelőorvos(ok) belátására bízzák, ha ezt klinikailag szükségesnek tartja. A véletlen besorolást követően a páciens diagramjait egyértelműen felcímkézik, jelezve, hogy részt vesznek a vizsgálati protokollban.

Felügyeleti stratégia: Az EPO-dózisok beadásának megkezdésére és folytatására vonatkozó döntés a randomizált, ellenőrzött vizsgálatokból származó bizonyítékokon és a több alszakterület és nemzetközi társaságok által biztosított klinikai gyakorlati irányelveken alapul. Jelentős heterogenitás áll fenn azokban a tényezőkben, amelyek beépíthetők a felügyeleti stratégiába, hogy minimálisra csökkentsék a trombózisos esemény kockázatát ebben a helyzetben; egyetlen stratégia sem bizonyult jobbnak. Az ebben a protokollban szereplő felügyeleti stratégia – véleményünk szerint – a perioperatív EPO használatának legfrissebb, a szakirodalomban tükröződő biztonsági elemzéseiből származik. Az ilyen felügyeleti módszerek bevezetésének célja az esetlegesen ritka, de potenciálisan életveszélyes nemkívánatos események minimalizálása. Felügyeleti stratégiánkban figyelembe vett kockázati tényezők a következők: instabil angina vagy miokardiális infarktus bizonyítéka, közelmúltbeli thromboticus esemény, szívizomesemény magasabb kockázatával összefüggő hemoglobinszint, túlzott thrombocytosis vagy hiperkoagulálható posztoperatív állapot laboratóriumi bizonyítéka. Az EPO adagolást a beteg kockázata (a perioperatív anémia mértéke), az eljárás típusa (CABG vs. billentyű) és a laboratóriumi adatok (hgb, Rotem) alapján rétegzik. Minden adagot a felügyeleti irányelveknek megfelelően adnak be.

Elsődleges végpont: Az elsődleges cél a beiratkozási arány, valamint az adagolási protokoll és a felügyeleti stratégiák betartásának felmérése. A sikeres betartást úgy határozzuk meg, mint az adagolás betartását a betegek több mint 90%-ánál a felügyeleti stratégia által megfelelőnek ítélt dózisok több mint 90%-ánál. A másodlagos kimenetelek közé tartozik a hemoglobinszint és a retikulocitaszám változása a két csoporton belül a kiindulási értéktől a műtét napjáig, valamint a POD 5, a transzfundált vörösvértest-egységek száma, az előre meghatározott klinikai kimenetelek gyakorisága és a nemkívánatos események előfordulása az egyes vizsgálati csoportokban. . A kísérleti tanulmány adatait a nagyobb RCT teljesítményelemzéséhez és tervezéséhez használjuk fel.

A nemkívánatos események (AE) olyan események, amelyek fiziológiai, szociális vagy pszichológiai károsodást okoznak az alanyoknak, vagy további alanyok vagy mások károsodásának kockázatát. A mellékhatások magukban foglalják a várt és váratlan káros hatásokat, valamint az interakció vagy beavatkozás váratlan kockázatait. A nemkívánatos eseményeket a következők okozhatják: a tesztcikk vagy vizsgálati eljárás, az interakció vagy beavatkozás egyéb vonatkozásai, az alany alapállapota vagy az alany egyidejű standard kezelése. Az AE-k határozottan összefüggenek, valószínűleg összefüggenek, esetleg összefüggenek, valószínűtlen, hogy összefüggenek, vagy határozottan nem kapcsolódnak a kutatáshoz. Minden nemkívánatos eseményt és egyéb jelentendő incidenciát jelenteni fogunk az Institutional Review Board (IRB) felé a jelentési irányelvek szerint. Minden nemkívánatos eseményt dokumentálni kell az adott eseményről, beleértve a leírást, a tárgyszámot, a dátumot, az eredményt és a nyomon követést.

A vizsgálat elsődleges biztonsági végpontja a vizsgálati gyógyszerek használatával összefüggő nemkívánatos események előfordulása. Ide tartoznak: túlérzékenység (pl. viszketés, bőrkiütés és csalánkiütés), magas vérnyomás, hipotenzió, vérzés, hányinger, hányás, fájdalom az injekció beadásának helyén, mélyvénás trombózis vagy egyéb trombózisos szövődmények. Ezeknek a nemkívánatos eseményeknek a felügyelete közvetlen megfigyeléssel (a gyógyszer beadása közben), a kutatónővér napi ágy melletti látogatásával történik az első 7 posztoperatív napon, a beteg kórlapjának áttekintésével és ezen szövődmények bármelyikének felsorolásával a Mellkassebészeti Társaságban ( STS) adatbázis. A stroke, a miokardiális infarktus (MI), a mesenterialis artéria elzáródás vagy a perifériás vaszkuláris esemény meghatározása STS-kritériumokon alapul. Minden olyan eseményt rögzítenek, amely a gyógyszer kezdeti beadásától a kórházi kibocsátásig halált okoz.

A vezető kutató a másodlagos vizsgálókkal együtt a vizsgálati adatok monitorozásáért, áttekintéséért és elemzéséért lesz felelős. Erre negyedévente kerül sor, kivéve, ha egy probléma azonnali figyelmet igényel, vagy ha egy visszatérő minta gyakoribb felülvizsgálatot igényel. Az időközi elemzést 50%-os beiratkozásnál a vezető és a másodlagos vizsgálók végzik.