Aktiv præoperativ anæmibehandling hos patienter, der gennemgår hjertekirurgi (APART)

Anæmi og transfusion er uafhængige prædiktorer for morbiditet og dødelighed i den hjertekirurgiske patientpopulation. Alligevel er aktiv præoperativ anæmibehandling ikke i øjeblikket standardbehandlingen på vores institution. Omkostninger forbundet med erytrocyttransfusioner på University of Texas Southwestern (UTSW) universitetshospitaler overstiger tyve millioner dollars årligt, ikke medregnet omkostninger forbundet med behandling af kendte komplikationer af røde blodlegemer (nyreinsufficiens, respirationssvigt, infektion og forlænget opholdstid osv.) . Halvtreds procent af vores hjertekirurgiske befolkning lider af præoperativ anæmi, og 79 % af disse patienter vil modtage en eller flere røde blodlegemer (RBC) transfusioner. I modsætning hertil var forekomsten af ​​RBC-transfusion kun 35 % hos dem uden præoperativ anæmi i kalenderåret 2011-12.

Skademekanismen hos patienter med præoperativ anæmi er enten varigheden/intensiteten af ​​anæmieksponeringen og den resulterende organiskæmi eller de skadelige virkninger af selve erytrocyttransfusion(er). Aktiv præoperativ anæmihåndtering er en strategi, der forsøger at minimere begge disse hændelser, og derved udøve en additiv eller muligvis synergistisk effekt på at forbedre kliniske resultater. Et randomiseret kontrolleret forsøg, der anvender en standardiseret transfusionsstrategi, er et nødvendigt skridt til at afgøre, om stigninger i præoperativ hæmoglobin fører til forbedrede resultater. En pilot-gennemførlighedsundersøgelse er det første væsentlige skridt til at sikre tilstrækkeligheden af ​​fremtidige forsøg designet til at besvare dette vigtige spørgsmål.

APART-studiet udføres for at teste sikkerheden og effektiviteten af ​​at bruge en kort-gang (1-4 uger) af EPO plus Feraheme for at øge erytrocytmassen. Resultaterne vil blive brugt til at vejlede udformningen af ​​et randomiseret, kontrolleret forsøg (RCT), der undersøger virkningerne af aktiv præoperativ anæmibehandling på erytrocyttransfusion og kliniske resultater. RCT vil teste hypotesen om, at en kort kur (1-4 uger) af EPO plus Feraheme er overlegen i forhold til standardbehandlingen (SOC) til at reducere transfusion og forbedre resultaterne hos anæmiske patienter, der er planlagt til hjertekirurgi. Middelværdier og standardafvigelser afledt af pilotdata om ændringer i hæmoglobinniveauer, retikulocyttal og forskelle i erytrocyttransfusioner og kliniske resultater vil blive analyseret for mulig brug i prøvestørrelsesberegninger for den større RCT. Denne pilot vil også give information til at bestemme logistik for rettidig afslutning af RCT og vil også omhandle dataindsamling, datahåndtering, overholdelse af undersøgelsesprotokollen, transfusions- og overvågningsstrategier og klassificering af kliniske resultater og uønskede hændelser.

Pilotundersøgelses specifikke mål omfatter:

1. For at bestemme andelen af ​​patienter, der opfylder alle berettigelseskriterierne for undersøgelsen og accepterer at være en del af et randomiseret forsøg med kort-kursus EPO plus supplerende Feraheme (op til 3 doser givet over et 1-4 ugers interval før operation) vs. standardbehandling hos patienter, der er planlagt til koronar bypasstransplantation (CABG), ventilkirurgi eller CABG/ventilkirurgi.
2. For at bestemme patienternes og sundhedsteamets overholdelse af procedurerne inkluderet i undersøgelsesprotokollen (planlagte aftaler, overvågning og transfusionsstrategier).
3. For at bestemme stigningen i hæmoglobinniveauer og retikulocyttal efter et kort forløb med EPO plus supplerende Feraheme over et 1-4 ugers interval forud for operationsdatoen versus standardbehandling hos patienter, der er planlagt til CABG, ventil eller CABG/ ventilkirurgi.
4. At vurdere forskelle i andelen af ​​patienter, der modtager erytrocyttransfusioner og antallet af anvendte blodprodukter (RBC, blodplader og plasma) i de peri- og postoperative perioder for dem, der modtager en kort kur med EPO plus supplerende Feraheme vs. standardbehandling behandling hos patienter, der er planlagt til CABG, klap- eller CABG/ventilkirurgi.
5. At bestemme hyppigheden og intensiteten af ​​foruddefinerede kliniske resultater (dødelighed, større hjerte-, nyre-, neurologiske hændelser [associeret med anæmi] og infektion) i de peri- og postoperative perioder for dem, der modtager en kort kur med EPO plus Feraheme kontra standardbehandling hos patienter, der er planlagt til CABG, klap- eller CABG/ventilkirurgi.

Forskelle i hæmoglobinniveauer og retikulocyttal fra baseline til operationsdagen og postop-dag (POD) 5, andel af patienter, der modtager transfusioner og antal anvendte blodprodukter og de foruddefinerede kliniske hændelser vil blive vurderet mellem de to grupper. Hver patient vil blive tilmeldt undersøgelsen op til 28 dage før operationsdagen og i op til 30 dage efter operationsdagen. Denne pilot-gennemførlighedsundersøgelse vil tilmelde 50 emner (25 pr. gruppe). Begge grupper vil have detaljerede kliniske data og biologiske prøver indsamlet.

Besøg og procedurer:

• Screening: Patienter, der gennemgår hjertekirurgi (CABG, ventil, CABG/ventil) med anæmi vil blive identificeret forud for deres operationer. Grundlæggende træk ved patientens medicinske og kirurgiske historie (dvs. alder, køn, operationstype) vil blive screenet. Hvis de er kvalificerede til undersøgelsen baseret på inklusions-/eksklusionskriterierne, vil de blive givet samtykke til undersøgelsen.
• Baselinebesøg: Data om demografi, laboratorieresultater, vitale tegn, sygehistorie, nuværende medicin, højde/vægt vil blive gennemgået og registreret. Randomisering ved hjælp af computer vil blive udført, og patienten vil modtage den 1. dosis af undersøgelseslægemidler, som tildelt, og derefter overvåget for eventuelle alvorlige reaktioner (brystsmerter, dyspnø, anfald, svær hovedpine, feber, kvalme, opkastning, diarré, stigning i BP) . Kontrolgruppepatienter med tegn på jernmangel ud fra laboratoriekriterier vil blive rådet til at påbegynde tilskud med et ikke-receptpligtigt, håndkøbs oralt jernpræparat (ferrosulfat 325 mg, tre gange dagligt anvendes almindeligvis), der skal tages indtil den planlagte kirurgiske operation.
• Pre-op besøg: Patienter vil modtage den 2. dosis af undersøgelsesmedicin som tildelt. Vitale tegn (puls, blodtryk, iltmætning, temperatur) vil blive registreret før og efter lægemiddeladministration og derefter overvåget for alvorlige bivirkninger; SOC laboratorieresultater; prøver af retikulocyttal, troponin, kreatinkinase-myokardiebånd (CK-MB) vil blive indsamlet.
• Operationens dag: Patientens vitale tegn (BP, elektrokardiogram [EKG] osv.) vil blive overvåget som en del af standardbehandlingen. Retikulocyttal, jernpanel (inkluderer transferrin, ferritin, total jernbindingskapacitet, jernniveau) prøver vil blive indsamlet. SOC laboratorieresultater, registrering af transfusioner, estimeret blodtab, uønskede hændelser vil blive overvåget/registreret.
• POD 2: Troponin, CK-MB, Rotem (rotationel tromboelastometri) prøver vil blive indsamlet. Patienterne vil modtage undersøgelseslægemidlet, som tildelt, og derefter overvåget for alvorlige hændelser.
• POD 1-7: Vitale tegn (BP, EKG osv.) vil blive overvåget; SOC laboratorieresultater, registrering af transfusioner og uønskede hændelser vil blive overvåget/registreret. Estimeret blodtab vil kun blive registreret på POD 1 og 2.
• Andet laboratorium, der skal indsamles: POD 1 - retikulocyttal, jernpanel, troponin, CK-MB; POD 2 - troponin, CK-MB, Rotem; POD 5 - retikulocyttal, jernpanel, aspartattransaminase/alanintransaminase (AST/ALT); POD 7 - komplet blodtal (CBC), retikulocyttal, kreatinin; POD 14 eller udflåd (alt efter hvad der kommer først) - CBC, kreatinin.

Transfusionsstrategi: Erytrocyttransfusion er tilladt under kardiopulmonal bypass, under operation og efterfølgende efter protokol, når kriterierne er opfyldt. Transfusioner af røde blodlegemer bør gives én enhed ad gangen med måling af præ- og post-transfusions hæmoglobinniveauer sammen med fysiologiske parametre, der bruges til at vurdere tilstrækkeligheden af ​​organperfusion. En konsensus for transfusionstærskler blev etableret blandt anæstesiologer, perfusionister og kirurger i vores praksis. Transfusionstærsklerne implementeret i denne protokol afspejler vores nuværende "plejestandard." en tærskel, hvor klinikere generelt mener, at fordelene ved erytrocyttransfusion opvejer risiciene. Overholdelse af transfusionsstrategien vil blive registreret af forskningssygeplejersken, og protokolafvigelser vil blive drøftet med den behandlende læge og et medlem af det kliniske forskningsteam. Forskerpersonale vil dog ikke bestille eller forbyde erytrocyttransfusioner. Dette vil blive overladt til den/de behandlende læges skøn, hvis han/hun skønner det klinisk nødvendigt. Efter randomisering vil patientens diagrammer være tydeligt mærket for at angive deltagelse i undersøgelsesprotokollen.

Overvågningsstrategi: Beslutningen om at påbegynde og fortsætte med at administrere doser af EPO er baseret på beviser fra randomiserede kontrollerede forsøg og retningslinjer for klinisk praksis leveret af adskillige sub-speciale og internationale selskaber. Der eksisterer væsentlig heterogenitet i faktorer, der kunne inkluderes i en overvågningsstrategi for at minimere risikoen for en trombotisk hændelse i denne indstilling; med ingen strategi, der har vist sig at være overlegen. Overvågningsstrategien inkluderet i denne protokol stammer fra, hvad vi mener at være, de mest aktuelle sikkerhedsanalyser af perioperativ EPO-brug afspejlet i litteraturen. Implementering af sådanne overvågningsmetoder er beregnet til at minimere de muligvis sjældne, men potentielt livstruende bivirkninger. Risikofaktorer, der tages i betragtning i vores overvågningsstrategi, omfatter: tegn på ustabil angina eller myokardieinfarkt, nylig trombotisk hændelse, hæmoglobinniveauer forbundet med en højere risiko for en myokardiehændelse, overdreven trombocytose eller laboratoriebevis på en hyperkoagulerbar postoperativ tilstand. EPO-dosering vil blive stratificeret baseret på patientrisiko (grad af perioperativ anæmi), type procedure (CABG vs. klap) og laboratoriedata (hgb, Rotem). Alle doser vil blive givet i henhold til retningslinjerne for overvågning.

Primært slutpunkt: Det primære mål er at vurdere tilmeldingsraten og overholdelse af doseringsprotokollen og overvågningsstrategierne. Vi definerer succesfuld overholdelse som overholdelse af dosering hos mere end 90 % af patienterne for mere end 90 % af de doser, der anses for passende af overvågningsstrategien. Sekundære resultater vil omfatte ændringer i hæmoglobinniveauer og retikulocyttal inden for de to grupper fra baseline til operationsdagen og POD 5, antallet af transfunderede RBC-enheder, hyppigheden af ​​forudspecificerede kliniske resultater og forekomsten af ​​uønskede hændelser i hver af undersøgelsesgrupperne . Data fra denne pilotundersøgelse vil blive brugt til effektanalyse og design af den større RCT.

Bivirkninger (AE'er) er hændelser, der involverer fysiologisk, social eller psykologisk skade på forsøgspersoner eller risici for skade på yderligere forsøgspersoner eller andre. AE'er omfatter forventede og uventede skadelige virkninger og uventede risici for en interaktion eller en intervention. AE'er kan være forårsaget af: testartiklen eller testproceduren, andre aspekter af interaktionen eller interventionen, forsøgspersonens underliggende tilstand eller forsøgspersonens samtidige standardbehandling. AE'er kan være bestemt relateret, sandsynligvis relateret, muligvis relateret, usandsynligt at være relateret eller bestemt ikke relateret til forskningen. Vi vil rapportere alle uønskede hændelser og andre rapporterbare forekomster til Institutional Review Board (IRB) i henhold til rapporteringsretningslinjer. Enhver uønsket hændelse vil blive dokumenteret af den hændelse, herunder en beskrivelse, emnenummer, dato, resultat og opfølgning.

Studiets primære sikkerhedsendepunkter er forekomsten af ​​uønskede hændelser forbundet med brugen af ​​undersøgelsesmedicinen. Disse omfatter: overfølsomhed (f.eks. pruritis, udslæt og nældefeber), hypertension, hypotension, blødning, kvalme, opkastning, smerter ved injektionsstedet, dyb venetrombose eller andre trombotiske komplikationer. Overvågning for disse uønskede hændelser vil blive udført ved direkte observation (under lægemiddeladministration), daglige sengebesøg af forskningssygeplejersken i de første 7 postoperative dage, gennemgang af patientens journal og liste over nogen af ​​disse komplikationer i Society of Thoracic Surgery ( STS) database. Definitionen af ​​slagtilfælde, myokardieinfarkt (MI), mesenterisk arterieokklusion eller perifer vaskulær hændelse vil være baseret på STS-kriterier. Enhver hændelse, der resulterer i dødsfald fra tidspunktet for indledende lægemiddeladministration til hospitalsudskrivning, vil blive registreret.

Den primære efterforsker vil sammen med de sekundære efterforskere være ansvarlige for overvågning, gennemgang og analyser af undersøgelsesdata. Dette vil blive gjort kvartalsvis, medmindre et problem kræver øjeblikkelig opmærksomhed, eller hvis et tilbagevendende mønster udvikler sig til et behov for en hyppigere gennemgang. En foreløbig analyse vil blive udført ved 50 % tilmelding af de primære og sekundære efterforskere.