Actief preoperatief anemiebeheer bij patiënten die een hartoperatie ondergaan (APART)

Bloedarmoede en transfusie zijn onafhankelijke voorspellers van morbiditeit en mortaliteit in de cardiale chirurgische patiëntenpopulatie. Toch is actief preoperatief beheer van bloedarmoede momenteel niet de standaardzorg in onze instelling. De kosten in verband met erytrocytentransfusies aan de University of Texas Southwestern (UTSW) University Hospitals bedragen meer dan twintig miljoen dollar per jaar, exclusief de kosten in verband met de behandeling van bekende complicaties van rode bloedtransfusies (nierinsufficiëntie, respiratoire insufficiëntie, infectie en langdurig verblijf, enz.) . Vijftig procent van onze hartchirurgische populatie lijdt aan preoperatieve bloedarmoede en 79% van deze patiënten krijgt een of meer rode bloedceltransfusies (RBC). Daarentegen was de incidentie van RBC-transfusie slechts 35% bij degenen zonder preoperatieve bloedarmoede in het kalenderjaar 2011-12.

Het verwondingsmechanisme bij patiënten met preoperatieve anemie is ofwel de duur/intensiteit van de blootstelling aan anemie en de daaruit voortvloeiende ischemie van de organen, ofwel de schadelijke effecten van erytrocytentransfusie(s) zelf. Actief preoperatief beheer van anemie is een strategie die probeert beide gebeurtenissen te minimaliseren en daarbij een additief of mogelijk synergetisch effect uit te oefenen op het verbeteren van de klinische resultaten. Een gerandomiseerde gecontroleerde studie waarbij gebruik wordt gemaakt van een gestandaardiseerde transfusiestrategie is een noodzakelijke stap om te bepalen of verhogingen van preoperatief hemoglobine tot betere resultaten leiden. Een pilot, haalbaarheidsstudie is de eerste essentiële stap in het verzekeren van de toereikendheid van toekomstige proeven die zijn ontworpen om deze belangrijke vraag te beantwoorden.

De APART-studie wordt uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid te testen van het gebruik van een korte kuur (1-4 weken) van EPO plus Feraheme om de erytrocytenmassa te vergroten. De bevindingen zullen worden gebruikt als leidraad voor het ontwerp van een gerandomiseerde, gecontroleerde trial (RCT) die de effecten onderzoekt van actief preoperatief bloedarmoedebeheer op erytrocytentransfusie en klinische resultaten. De RCT zal de hypothese testen dat een korte kuur (1-4 weken) van EPO plus Feraheme superieur is aan de standaardzorg (SOC) bij het verminderen van transfusie en het verbeteren van de resultaten bij anemische patiënten die gepland zijn voor hartchirurgie. Gemiddelden en standaarddeviaties afgeleid van pilotgegevens over veranderingen in hemoglobinegehalte, reticulocytentellingen en verschillen in erytrocytentransfusies en klinische resultaten zullen worden geanalyseerd voor mogelijk gebruik in steekproefomvangberekeningen voor de grotere RCT. Deze pilot zal ook informatie verschaffen bij het bepalen van de logistiek voor tijdige afronding van de RCT, en zal ook ingaan op gegevensverzameling, gegevensbeheer, naleving van het onderzoeksprotocol, transfusie- en surveillancestrategieën en classificatie van klinische uitkomsten en bijwerkingen.

Specifieke doelstellingen van de pilotstudie zijn onder meer:

1. Om het deel van de patiënten te bepalen dat aan alle geschiktheidscriteria voor de studie voldoet en ermee instemt om deel uit te maken van een gerandomiseerde studie van kortdurende EPO plus aanvullend Feraheme (tot 3 doses gegeven gedurende een interval van 1-4 weken voorafgaand aan de operatie) vs. zorgstandaard bij patiënten die ingepland zijn voor coronaire bypass-transplantatie (CABG), klepchirurgie of CABG/klepoperatie.
2. Om te bepalen of patiënten en het zorgteam zich houden aan de procedures die zijn opgenomen in het onderzoeksprotocol (geplande afspraken, toezicht en transfusiestrategieën).
3. Om de toename van het hemoglobinegehalte en het aantal reticulocyten te bepalen na een korte kuur met EPO plus aanvullend Feraheme gedurende een interval van 1-4 weken voorafgaand aan de operatiedatum vs. standaardbehandeling bij patiënten die zijn ingepland voor CABG, klep of CABG/ klep operatie.
4. Om verschillen te beoordelen in het aantal patiënten dat erytrocytentransfusies krijgt en het aantal gebruikte bloedproducten (RBC, bloedplaatjes en plasma) in de peri- en postoperatieve periode voor degenen die een korte kuur met EPO plus aanvullend Feraheme versus standaardzorg krijgen behandeling bij patiënten die een CABG-, klep- of CABG/klepoperatie hebben gepland.
5. Om de frequentie en intensiteit te bepalen van vooraf gedefinieerde klinische resultaten (mortaliteit, ernstige cardiale, nier-, neurologische gebeurtenissen [geassocieerd met bloedarmoede] en infectie) in de peri- en postoperatieve periode voor degenen die een korte kuur met EPO plus Feraheme krijgen vs. zorgstandaard bij patiënten die zijn ingepland voor CABG-, klep- of CABG/klepchirurgie.

Verschillen in hemoglobinegehalte en aantal reticulocyten vanaf de basislijn tot de dag van de operatie en postop dag (POD) 5, het percentage patiënten dat transfusies krijgt en het aantal gebruikte bloedproducten en de vooraf gedefinieerde klinische gebeurtenissen zullen tussen de twee groepen worden beoordeeld. Elke patiënt zal tot 28 dagen vóór de dag van de operatie en tot 30 dagen na de dag van de operatie in het onderzoek worden opgenomen. Deze pilot, haalbaarheidsstudie zal 50 proefpersonen inschrijven (25 per groep). Beide groepen zullen gedetailleerde klinische gegevens en biologische monsters laten verzamelen.

Bezoeken en procedures:

• Screening: Patiënten die een hartoperatie ondergaan (CABG, klep, CABG/klep) met bloedarmoede worden voorafgaand aan hun operatie geïdentificeerd. Basiskenmerken van de medische en chirurgische geschiedenis van de patiënt (d.w.z. leeftijd, geslacht, soort operatie) worden gescreend. Als ze in aanmerking komen voor het onderzoek op basis van de inclusie-/uitsluitingscriteria, krijgen ze toestemming voor het onderzoek.
• Basislijnbezoek: gegevens over demografische gegevens, laboratoriumresultaten, vitale functies, medische geschiedenis, huidige medicatie, lengte/gewicht worden beoordeeld en geregistreerd. Randomisatie door de computer zal worden uitgevoerd en de patiënt zal de 1e dosis onderzoeksgeneesmiddelen krijgen, zoals toegewezen, en vervolgens worden gecontroleerd op ernstige reacties (pijn op de borst, kortademigheid, epileptische aanvallen, ernstige hoofdpijn, koorts, misselijkheid, braken, diarree, verhoogde bloeddruk) . Controlegroeppatiënten met bewijs van ijzertekort volgens laboratoriumcriteria zullen worden geadviseerd om suppletie te starten met een vrij verkrijgbaar, vrij verkrijgbaar oraal ijzerpreparaat (ijzersulfaat 325 mg, driemaal daags wordt gewoonlijk gebruikt) om in te nemen totdat de geplande chirurgische ingreep.
• Bezoek voorafgaand aan de operatie: Patiënten krijgen de 2e dosis onderzoeksgeneesmiddelen zoals toegewezen. Vitale functies (hartslag, bloeddruk, zuurstofverzadiging, temperatuur) worden voor en na toediening van het geneesmiddel geregistreerd en vervolgens gecontroleerd op eventuele ernstige bijwerkingen; SOC-laboratoriumresultaten; reticulocytentelling, troponine, creatinekinase-myocardiale band (CK-MB) monsters zullen worden verzameld.
• Dag van de operatie: De vitale functies van de patiënt (BP, elektrocardiogram [EKG], enz.) zullen worden gecontroleerd als onderdeel van de standaardzorg. Reticulocytentelling, ijzerpanel (inclusief transferrine, ferritine, totale ijzerbindende capaciteit, ijzerniveau) monsters zullen worden verzameld. SOC-laboratoriumresultaten, registratie van transfusies, geschat bloedverlies, bijwerkingen zullen worden gecontroleerd/geregistreerd.
• POD 2: Troponine-, CK-MB-, Rotem-monsters (rotatietrombo-elastometrie) worden verzameld. Patiënten zullen het onderzoeksgeneesmiddel krijgen, zoals toegewezen, en vervolgens worden gecontroleerd op ernstige gebeurtenissen.
• POD 1-7: Vitale functies (BP, ECG, enz.) worden gecontroleerd; SOC-laboratoriumresultaten, registratie van transfusies en bijwerkingen zullen worden gecontroleerd/geregistreerd. Het geschatte bloedverlies wordt alleen geregistreerd op POD 1 en 2.
• Ander laboratorium dat moet worden verzameld: POD 1 - aantal reticulocyten, ijzeren paneel, troponine, CK-MB; POD 2 - troponine, CK-MB, Rotem; POD 5 - aantal reticulocyten, ijzerpaneel, aspartaattransaminase/alaninetransaminase (AST/ALT); POD 7 - volledig bloedbeeld (CBC), aantal reticulocyten, creatinine; POD 14 of ontslag (wat het eerst komt) - CBC, creatinine.

Transfusiestrategie: erytrocytentransfusie is toegestaan ​​tijdens cardiopulmonale bypass, tijdens chirurgie en daarna volgens protocol, wanneer aan de criteria wordt voldaan. Erytrocytentransfusies dienen één voor één te worden gegeven met meting van de hemoglobinewaarden vóór en na de transfusie, samen met fysiologische parameters die worden gebruikt om de toereikendheid van de orgaanperfusie te beoordelen. In onze praktijk werd consensus bereikt over transfusiedrempels onder anesthesiologen, perfusionisten en chirurgen. De transfusiedrempels die in dit protocol zijn geïmplementeerd, weerspiegelen onze huidige "zorgstandaard"; een drempel waarbij clinici over het algemeen denken dat de voordelen van erytrocytentransfusie opwegen tegen de risico's. Het volgen van de transfusiestrategie wordt geregistreerd door de onderzoeksverpleegkundige en protocolafwijkingen worden besproken met de behandelend arts en een lid van het klinische onderzoeksteam. Onderzoekers zullen echter geen erytrocytentransfusies voorschrijven of verbieden. Dit wordt overgelaten aan het oordeel van de behandelend arts(en) indien hij/zij dit klinisch noodzakelijk acht. Na randomisatie zullen de patiëntendossiers duidelijk worden gelabeld om deelname aan het onderzoeksprotocol aan te geven.

Surveillancestrategie: De beslissing om doses EPO te starten en voort te zetten is gebaseerd op bewijs dat is verkregen uit gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken en klinische praktijkrichtlijnen die zijn verstrekt door meerdere subspecialiteiten en internationale verenigingen. Er bestaat een substantiële heterogeniteit in factoren die kunnen worden opgenomen in een surveillancestrategie om het risico op een trombotische gebeurtenis in deze setting te minimaliseren; met geen enkele strategie bewezen superieur te zijn. De surveillancestrategie die in dit protocol is opgenomen, is afgeleid van, naar onze mening, de meest actuele veiligheidsanalyses van perioperatief EPO-gebruik die in de literatuur worden weerspiegeld. Het implementeren van dergelijke surveillancemethoden is bedoeld om de mogelijk zeldzame maar potentieel levensbedreigende bijwerkingen te minimaliseren. Risicofactoren die in onze surveillancestrategie worden overwogen, zijn onder meer: ​​bewijs van instabiele angina pectoris of myocardinfarct, recent trombotisch voorval, hemoglobinewaarden geassocieerd met een hoger risico op een myocardinfarct, overmatige trombocytose of laboratoriumbewijs van een hypercoaguleerbare postoperatieve toestand. EPO-dosering zal worden gestratificeerd op basis van patiëntrisico (mate van peri-operatieve anemie), type procedure (CABG vs. klep) en laboratoriumgegevens (hgb, Rotem). Alle doses worden gegeven volgens de richtlijnen voor toezicht.

Primair eindpunt: Het primaire doel is het beoordelen van het inschrijvingspercentage en de naleving van het doseringsprotocol en de bewakingsstrategieën. We definiëren succesvolle therapietrouw als therapietrouw bij meer dan 90% van de patiënten voor meer dan 90% van de doses die volgens de surveillancestrategie geschikt worden geacht. Secundaire uitkomsten omvatten veranderingen in hemoglobinewaarden en reticulocytentellingen binnen de twee groepen vanaf baseline tot de dag van de operatie en POD 5, aantal getransfundeerde RBC-eenheden, frequentie van vooraf gespecificeerde klinische uitkomsten en incidentie van bijwerkingen in elk van de onderzoeksgroepen . Gegevens uit deze pilotstudie zullen worden gebruikt voor de poweranalyse en het ontwerp van de grotere RCT.

Bijwerkingen (AE's) zijn gebeurtenissen die fysiologische, sociale of psychologische schade aan proefpersonen of risico's op schade aan andere proefpersonen of anderen met zich meebrengen. AE's omvatten verwachte en onverwachte schadelijke effecten en onverwachte risico's van een interactie of een interventie. AE's kunnen worden veroorzaakt door: het testartikel of de testprocedure, andere aspecten van de interactie of interventie, de onderliggende aandoening van de proefpersoon of de gelijktijdige standaardbehandeling van de proefpersoon. AE's kunnen zeker gerelateerd zijn, waarschijnlijk gerelateerd, mogelijk gerelateerd, waarschijnlijk niet gerelateerd, of zeker niet gerelateerd aan het onderzoek. We zullen alle bijwerkingen en andere te rapporteren incidenten rapporteren aan de Institutional Review Board (IRB) volgens de rapportagerichtlijnen. Elke ongewenste gebeurtenis zal worden gedocumenteerd van die gebeurtenis, inclusief een beschrijving, onderwerpnummer, datum, uitkomst en follow-up.

De primaire veiligheidseindpunten van de studie zijn de incidentie van bijwerkingen die verband houden met het gebruik van de studiemedicatie. Deze omvatten: overgevoeligheid (bijv. pruritus, huiduitslag en urticaria), hypertensie, hypotensie, bloeding, misselijkheid, braken, pijn op de injectieplaats, diepe veneuze trombose of andere trombotische complicaties. Surveillance voor deze bijwerkingen zal worden uitgevoerd door directe observatie (tijdens medicijntoediening), dagelijkse bedbezoeken door de onderzoeksverpleegkundige gedurende de eerste 7 postoperatieve dagen, beoordeling van het medisch dossier van de patiënt en het opsommen van een van deze complicaties in de Society of Thoracic Surgery ( STS)-database. De definitie van een beroerte, myocardinfarct (MI), occlusie van de mesenteriale arterie of perifere vasculaire gebeurtenis zal gebaseerd zijn op STS-criteria. Elke gebeurtenis die de dood tot gevolg heeft vanaf het moment van de eerste toediening van het geneesmiddel tot het ontslag uit het ziekenhuis, wordt geregistreerd.

De hoofdonderzoeker zal samen met de secundaire onderzoekers verantwoordelijk zijn voor het monitoren, beoordelen en analyseren van onderzoeksgegevens. Dit wordt elk kwartaal gedaan, tenzij een probleem onmiddellijke aandacht vereist of als een terugkerend patroon leidt tot een behoefte aan een frequentere beoordeling. Bij 50% inschrijving wordt door de hoofd- en nevenonderzoekers een tussentijdse analyse uitgevoerd.