Gestione attiva dell'anemia preoperatoria nei pazienti sottoposti a cardiochirurgia (APART)

L'anemia e la trasfusione sono predittori indipendenti di morbilità e mortalità nella popolazione di pazienti cardiochirurgici. Anche così, la gestione attiva dell'anemia preoperatoria non è attualmente lo standard di cura presso il nostro istituto. Il costo associato alle trasfusioni di eritrociti presso gli ospedali universitari dell'Università del Texas Southwestern (UTSW) supera i venti milioni di dollari all'anno, esclusi i costi associati al trattamento delle complicanze note delle trasfusioni di globuli rossi (insufficienza renale, insufficienza respiratoria, infezione e durata prolungata della degenza, ecc.) . Il 50% della nostra popolazione cardiochirurgica soffre di anemia preoperatoria e il 79% di questi pazienti riceverà una o più trasfusioni di globuli rossi (RBC). Al contrario, l'incidenza della trasfusione di globuli rossi era solo del 35% in quelli senza anemia preoperatoria nell'anno solare 2011-12.

Il meccanismo della lesione nei pazienti con anemia preoperatoria è la durata/intensità dell'esposizione all'anemia e la conseguente ischemia d'organo o gli effetti dannosi della/e stessa/e trasfusione/i di eritrociti. La gestione attiva dell'anemia preoperatoria è una strategia che tenta di minimizzare entrambi questi eventi e, così facendo, esercita un effetto additivo o possibilmente sinergico sul miglioramento dei risultati clinici. Uno studio controllato randomizzato che utilizza una strategia trasfusionale standardizzata è un passo necessario per determinare se gli aumenti dell'emoglobina preoperatoria portano a risultati migliori. Uno studio pilota di fattibilità è il primo passo essenziale per assicurare l'adeguatezza delle prove future progettate per rispondere a questa importante domanda.

Lo studio APART è stato condotto per testare la sicurezza e l'efficacia dell'utilizzo di un breve ciclo (1-4 settimane) di EPO più Feraheme per aumentare la massa eritrocitaria. I risultati saranno utilizzati per guidare la progettazione di uno studio randomizzato e controllato (RCT) che esamini gli effetti della gestione attiva dell'anemia preoperatoria sulla trasfusione di eritrociti e sugli esiti clinici. L'RCT verificherà l'ipotesi che un breve corso (1-4 settimane) di EPO più Feraheme sia superiore allo standard di cura (SOC) nella riduzione delle trasfusioni e nel miglioramento degli esiti nei pazienti anemici in attesa di cardiochirurgia. Saranno analizzate le medie e le deviazioni standard derivate dai dati pilota sui cambiamenti nei livelli di emoglobina, nella conta dei reticolociti e nelle differenze nelle trasfusioni di eritrociti e nei risultati clinici per un possibile utilizzo nei calcoli delle dimensioni del campione per l'RCT più ampio. Questo pilota fornirà anche informazioni per determinare la logistica per il completamento tempestivo dell'RCT e affronterà anche la raccolta dei dati, la gestione dei dati, l'aderenza al protocollo dello studio, le strategie di trasfusione e sorveglianza e la classificazione degli esiti clinici e degli eventi avversi.

Gli obiettivi specifici dello studio pilota includono:

1. Per determinare la percentuale di pazienti che soddisfano tutti i criteri di ammissibilità per lo studio e accettano di far parte di uno studio randomizzato di EPO a breve corso più Feraheme supplementare (fino a 3 dosi somministrate in un intervallo di 1-4 settimane prima dell'intervento) vs Gestione standard di cura nei pazienti in attesa di intervento di bypass coronarico (CABG), chirurgia valvolare o intervento chirurgico valvolare/CABG.
2. Determinare l'aderenza dei pazienti e del team sanitario alle procedure incluse nel protocollo di studio (appuntamenti programmati, sorveglianza e strategie trasfusionali).
3. Per determinare l'aumento dei livelli di emoglobina e della conta dei reticolociti dopo un breve ciclo di EPO più Feraheme supplementare in un intervallo di 1-4 settimane prima della data dell'intervento rispetto alla gestione standard della cura in pazienti in attesa di intervento di CABG, valvola o CABG/ chirurgia valvolare.
4. Per valutare le differenze nella proporzione di pazienti che ricevono trasfusioni di eritrociti e il numero di emoderivati ​​utilizzati (RBC, piastrine e plasma) nei periodi peri e postoperatori per coloro che ricevono un breve ciclo di EPO più Feraheme supplementare rispetto allo standard di cura gestione nei pazienti in attesa di intervento di CABG, valvola o CABG/valvolare.
5. Per determinare la frequenza e l'intensità degli esiti clinici predefiniti (mortalità, eventi cardiaci, renali, neurologici [associati ad anemia] e infezione) nei periodi peri- e post-operatori per coloro che ricevono un breve ciclo di EPO più Feraheme rispetto allo standard di gestione della cura nei pazienti in attesa di intervento di CABG, valvola o CABG/valvola.

Verranno valutate tra i due gruppi le differenze nei livelli di emoglobina e nella conta dei reticolociti dal basale al giorno dell'intervento chirurgico e al giorno postoperatorio (POD) 5, la proporzione di pazienti che ricevono trasfusioni e il numero di prodotti sanguigni utilizzati e gli eventi clinici predefiniti. Ogni paziente sarà arruolato nello studio fino a 28 giorni prima del giorno dell'intervento e fino a 30 giorni dopo il giorno dell'intervento. Questo studio pilota di fattibilità arruolerà 50 soggetti (25 per gruppo). Entrambi i gruppi avranno dati clinici dettagliati e campioni biologici raccolti.

Visite e Procedure:

• Screening: I pazienti sottoposti a cardiochirurgia (CABG, valvola, CABG/valvola) con anemia saranno identificati prima delle loro operazioni. Caratteristiche di base delle storie mediche e chirurgiche del paziente (ad es. età, sesso, tipo di intervento chirurgico) saranno sottoposti a screening. Se idonei per lo studio in base ai criteri di inclusione/esclusione, saranno ammessi allo studio.
• Visita di riferimento: i dati su dati demografici, risultati di laboratorio, segni vitali, anamnesi, farmaci attuali, altezza/peso saranno rivisti e registrati. Verrà eseguita la randomizzazione tramite computer e il paziente riceverà la prima dose dei farmaci in studio, come assegnato, quindi monitorato per eventuali reazioni gravi (dolore toracico, dispnea, convulsioni, forte mal di testa, febbre, nausea, vomito, diarrea, aumento della pressione arteriosa) . Ai pazienti del gruppo di controllo con evidenza di carenza di ferro in base ai criteri di laboratorio verrà consigliato di iniziare l'integrazione con una preparazione orale di ferro da banco senza prescrizione medica (il solfato ferroso 325 mg, tre volte al giorno è comunemente usato) da assumere fino a l'intervento chirurgico programmato.
• Visita preoperatoria: i pazienti riceveranno la seconda dose dei farmaci in studio assegnati. I segni vitali (frequenza cardiaca, pressione arteriosa, saturazione di ossigeno, temperatura) verranno registrati prima e dopo la somministrazione del farmaco, quindi monitorati per eventuali eventi avversi gravi; risultati di laboratorio SOC; verranno raccolti campioni di conta dei reticolociti, troponina, creatina chinasi-banda miocardica (CK-MB).
• Giorno dell'intervento chirurgico: i segni vitali del paziente (BP, elettrocardiogramma [ECG], ecc.) Saranno monitorati come parte dello standard di cura. Verranno raccolti campioni di conta dei reticolociti, pannello di ferro (include transferrina, ferritina, capacità totale di legame del ferro, livello di ferro). Verranno monitorati/registrati i risultati di laboratorio SOC, la registrazione delle trasfusioni, la perdita di sangue stimata, gli eventi avversi.
• POD 2: Saranno raccolti campioni di troponina, CK-MB, Rotem (tromboelastometria rotazionale). I pazienti riceveranno il farmaco in studio, come assegnato, quindi monitorato per eventi gravi.
• POD 1-7: saranno monitorati i segni vitali (BP, ECG, ecc.); Verranno monitorati/registrati i risultati di laboratorio del SOC, la registrazione delle trasfusioni e gli eventi avversi. La perdita ematica stimata verrà registrata solo su POD 1 e 2.
• Altro laboratorio da raccogliere: POD 1 - conteggio dei reticolociti, pannello di ferro, troponina, CK-MB; POD 2 - troponina, CK-MB, Rotem; POD 5 - conta dei reticolociti, pannello di ferro, aspartato transaminasi/alanina transaminasi (AST/ALT); POD 7 - emocromo completo (CBC), conteggio dei reticolociti, creatinina; POD 14 o dimissione (quello che si verifica prima) - emocromo, creatinina.

Strategia trasfusionale: la trasfusione di eritrociti è consentita durante il bypass cardiopolmonare, durante l'intervento chirurgico e successivamente secondo il protocollo, quando i criteri sono soddisfatti. Le trasfusioni di globuli rossi devono essere somministrate un'unità alla volta con la misurazione dei livelli di emoglobina pre e post trasfusione insieme ai parametri fisiologici utilizzati per valutare l'adeguatezza della perfusione degli organi. Nel nostro studio è stato stabilito un consenso per le soglie trasfusionali tra anestesisti, perfusionisti e chirurghi. Le soglie trasfusionali implementate in questo protocollo riflettono il nostro attuale "standard di cura"; una soglia alla quale i medici generalmente ritengono che i benefici della trasfusione di eritrociti superino i rischi. L'adesione alla strategia trasfusionale sarà registrata dall'infermiere ricercatore e le deviazioni dal protocollo saranno discusse con il medico curante registrato e un membro del team di ricerca clinica. Tuttavia, il personale di ricerca non ordinerà né proibirà le trasfusioni di eritrociti. Ciò sarà lasciato alla discrezione del/dei medico/i curante/i se lo ritenga clinicamente necessario. Dopo la randomizzazione, le cartelle cliniche del paziente saranno chiaramente etichettate per indicare la partecipazione al protocollo dello studio.

Strategia di sorveglianza: la decisione di iniziare e continuare la somministrazione di dosi di EPO si basa su prove acquisite da studi controllati randomizzati e linee guida di pratica clinica fornite da molteplici sotto-specialità e società internazionali. Esiste una sostanziale eterogeneità nei fattori che potrebbero essere inclusi in una strategia di sorveglianza per ridurre al minimo il rischio di un evento trombotico in questo contesto; senza che nessuna strategia si sia dimostrata superiore. La strategia di sorveglianza inclusa in questo protocollo deriva da ciò che riteniamo essere le più attuali analisi di sicurezza dell'uso perioperatorio di EPO riflesse in letteratura. L'implementazione di tali metodi di sorveglianza ha lo scopo di ridurre al minimo gli eventi avversi possibilmente rari ma potenzialmente pericolosi per la vita. I fattori di rischio considerati nella nostra strategia di sorveglianza includono: evidenza di angina instabile o infarto miocardico, evento trombotico recente, livelli di emoglobina associati a un rischio più elevato di evento miocardico, trombocitosi eccessiva o evidenza di laboratorio di uno stato postoperatorio ipercoagulabile. Il dosaggio dell'EPO sarà stratificato in base al rischio del paziente (grado di anemia perioperatoria), al tipo di procedura (CABG vs. valvola) e ai dati di laboratorio (hgb, Rotem). Tutte le dosi saranno fornite secondo le linee guida di sorveglianza.

End point primario: l'obiettivo primario è valutare il tasso di arruolamento e l'aderenza al protocollo di dosaggio e alle strategie di sorveglianza. Definiamo l'adesione riuscita come aderenza al dosaggio in più del 90% dei pazienti per più del 90% delle dosi ritenute appropriate dalla strategia di sorveglianza. Gli esiti secondari includeranno i cambiamenti nei livelli di emoglobina e nella conta dei reticolociti all'interno dei due gruppi dal basale al giorno dell'intervento e POD 5, il numero di unità RBC trasfuse, la frequenza degli esiti clinici pre-specificati e l'incidenza di eventi avversi in ciascuno dei gruppi di studio . I dati di questo studio pilota saranno utilizzati per l'analisi della potenza e la progettazione del più ampio RCT.

Gli eventi avversi (EA) sono eventi che comportano danni fisiologici, sociali o psicologici a soggetti o rischi di danno a soggetti aggiuntivi o altri. Gli eventi avversi includono effetti dannosi attesi e inattesi e rischi imprevisti di un'interazione o di un intervento. Gli eventi avversi possono essere causati da: l'articolo del test o la procedura del test, altri aspetti dell'interazione o dell'intervento, la condizione sottostante del soggetto o il trattamento standard concomitante del soggetto. Gli eventi avversi possono essere sicuramente correlati, probabilmente correlati, possibilmente correlati, improbabile che siano correlati o sicuramente non correlati alla ricerca. Segnaleremo tutti gli eventi avversi e altre incidenze segnalabili all'Institutional Review Board (IRB) secondo le linee guida di segnalazione. Qualsiasi evento avverso sarà documentato di tale evento includendo una descrizione, il numero del soggetto, la data, l'esito e il follow-up.

Gli endpoint primari di sicurezza dello studio sono l'incidenza di eventi avversi associati all'uso dei farmaci in studio. Questi includono: ipersensibilità (ad es. prurito, rash e orticaria), ipertensione, ipotensione, sanguinamento, nausea, vomito, dolore al sito di iniezione, trombosi venosa profonda o altre complicanze trombotiche. La sorveglianza per questi eventi avversi sarà condotta mediante osservazione diretta (durante la somministrazione del farmaco), visite giornaliere al capezzale da parte dell'infermiere ricercatore per i primi 7 giorni postoperatori, revisione della cartella clinica del paziente ed elencazione di qualsiasi di queste complicanze nella Society of Thoracic Surgery ( banca dati SST). La definizione di ictus, infarto del miocardio (IM), occlusione dell'arteria mesenterica o evento vascolare periferico sarà basata sui criteri STS. Verrà registrato qualsiasi evento che comporti la morte dal momento della somministrazione iniziale del farmaco fino alla dimissione dall'ospedale.

Il ricercatore principale, insieme ai ricercatori secondari, sarà responsabile del monitoraggio, della revisione e dell'analisi dei dati dello studio. Questo verrà fatto trimestralmente a meno che un problema non richieda attenzione immediata o se un modello ricorrente si sviluppa in una necessità di una revisione più frequente. Un'analisi intermedia sarà effettuata al 50% di arruolamento da parte dei ricercatori principali e secondari.