Prise en charge active de l'anémie préopératoire chez les patients subissant une chirurgie cardiaque (APART)

L'anémie et la transfusion sont des prédicteurs indépendants de la morbidité et de la mortalité dans la population de patients en chirurgie cardiaque. Même ainsi, la gestion active de l'anémie préopératoire n'est pas actuellement la norme de soins dans notre établissement. Le coût associé aux transfusions d'érythrocytes dans les hôpitaux universitaires de l'Université du Texas Southwestern (UTSW) dépasse vingt millions de dollars par an, sans compter les coûts associés au traitement des complications connues des transfusions de globules rouges (insuffisance rénale, insuffisance respiratoire, infection et séjour prolongé, etc.) . Cinquante pour cent de notre population chirurgicale cardiaque souffre d'anémie préopératoire et 79 % de ces patients recevront une ou plusieurs transfusions de globules rouges (GR). En revanche, l'incidence de la transfusion de globules rouges n'était que de 35 % chez les personnes sans anémie préopératoire au cours de l'année civile 2011-2012.

Le mécanisme de blessure chez les patients souffrant d'anémie préopératoire est soit la durée/l'intensité de l'exposition à l'anémie et l'ischémie d'organe qui en résulte, soit les effets nocifs de la ou des transfusions d'érythrocytes elles-mêmes. La gestion active de l'anémie préopératoire est une stratégie qui tente de minimiser ces deux événements et, ce faisant, d'exercer un effet additif ou éventuellement synergique sur l'amélioration des résultats cliniques. Un essai contrôlé randomisé utilisant une stratégie de transfusion standardisée est une étape nécessaire pour déterminer si les augmentations de l'hémoglobine préopératoire conduisent à de meilleurs résultats. Une étude pilote de faisabilité est la première étape essentielle pour assurer l'adéquation des futurs essais conçus pour répondre à cette importante question.

L'étude APART est menée pour tester l'innocuité et l'efficacité de l'utilisation d'un traitement de courte durée (1 à 4 semaines) d'EPO plus Feraheme pour augmenter la masse érythrocytaire. Les résultats seront utilisés pour guider la conception d'un essai contrôlé randomisé (ECR) qui examine les effets de la gestion active de l'anémie préopératoire sur la transfusion d'érythrocytes et les résultats cliniques. L'ECR testera l'hypothèse selon laquelle un traitement de courte durée (1 à 4 semaines) d'EPO plus Feraheme est supérieur à la norme de soins (SOC) pour réduire la transfusion et améliorer les résultats chez les patients anémiques devant subir une chirurgie cardiaque. Les moyennes et les écarts-types dérivés des données pilotes sur les changements dans les taux d'hémoglobine, le nombre de réticulocytes et les différences dans les transfusions d'érythrocytes et les résultats cliniques seront analysés pour une utilisation éventuelle dans les calculs de taille d'échantillon pour le plus grand ECR. Ce projet pilote fournira également des informations pour déterminer la logistique nécessaire à l'achèvement en temps voulu de l'ECR, et abordera également la collecte de données, la gestion des données, le respect du protocole d'étude, les stratégies de transfusion et de surveillance et la classification des résultats cliniques et des événements indésirables.

Les objectifs spécifiques de l'étude pilote incluent :

1. Déterminer la proportion de patients qui remplissent tous les critères d'éligibilité pour l'étude et acceptent de faire partie d'un essai randomisé d'EPO de courte durée plus Feraheme supplémentaire (jusqu'à 3 doses administrées sur un intervalle de 1 à 4 semaines avant la chirurgie) vs Prise en charge standard des soins chez les patients devant subir un pontage coronarien (PAC), une chirurgie valvulaire ou un PAC/chirurgie valvulaire.
2. Déterminer l'adhésion des patients et de l'équipe soignante aux procédures incluses dans le protocole d'étude (rendez-vous planifiés, stratégies de surveillance et de transfusion).
3. Déterminer l'augmentation des taux d'hémoglobine et du nombre de réticulocytes après une courte cure d'EPO plus Feraheme supplémentaire sur un intervalle de 1 à 4 semaines avant la date de la chirurgie par rapport à la prise en charge standard chez les patients devant subir un PAC, une valve ou un PAC/ chirurgie valvulaire.
4. Évaluer les différences dans la proportion de patients recevant des transfusions d'érythrocytes et le nombre de produits sanguins utilisés (GR, plaquettes et plasma) dans les périodes péri- et postopératoires pour ceux recevant un traitement de courte durée d'EPO plus Feraheme supplémentaire par rapport à la norme de soins prise en charge chez les patients devant subir un pontage coronarien, une valve ou un pontage coronarien/chirurgie valvulaire.
5. Déterminer la fréquence et l'intensité des résultats cliniques prédéfinis (mortalité, événements cardiaques, rénaux, neurologiques majeurs [associés à l'anémie] et infection) dans les périodes péri- et post-opératoires pour les personnes recevant une cure courte d'EPO plus Feraheme par rapport à la prise en charge standard chez les patients devant subir un pontage coronarien, une chirurgie valvulaire ou un pontage coronarien/chirurgie valvulaire.

Les différences dans les taux d'hémoglobine et le nombre de réticulocytes entre le départ et le jour de la chirurgie et le jour postopératoire (POD) 5, la proportion de patients recevant des transfusions et le nombre de produits sanguins utilisés et les événements cliniques prédéfinis seront évalués entre les deux groupes. Chaque patient sera inscrit à l'étude jusqu'à 28 jours avant le jour de la chirurgie et jusqu'à 30 jours après le jour de la chirurgie. Cette étude pilote de faisabilité recrutera 50 sujets (25 par groupe). Les deux groupes auront des données cliniques détaillées et des échantillons biologiques collectés.

Visites et Procédures :

• Dépistage : Les patients subissant une chirurgie cardiaque (PAC, valve, pontage coronarien/valve) souffrant d'anémie seront identifiés avant leur opération. Caractéristiques de base des antécédents médicaux et chirurgicaux du patient (c. âge, sexe, type de chirurgie) seront examinés. S'ils sont éligibles pour l'étude sur la base des critères d'inclusion/exclusion, ils seront acceptés dans l'étude.
• Visite de référence : les données démographiques, les résultats de laboratoire, les signes vitaux, les antécédents médicaux, les médicaments actuels, la taille/le poids seront examinés et enregistrés. Une randomisation par ordinateur sera effectuée et le patient recevra la 1ère dose de médicaments à l'étude, tel qu'assigné, puis surveillé pour toute réaction grave (douleur thoracique, dyspnée, convulsions, maux de tête sévères, fièvre, nausées, vomissements, diarrhée, augmentation de la TA) . Il sera conseillé aux patients du groupe témoin présentant des signes de carence en fer selon les critères de laboratoire d'initier une supplémentation avec une préparation de fer orale en vente libre sans ordonnance (sulfate ferreux 325 mg, trois fois par jour est couramment utilisé) à prendre jusqu'à l'intervention chirurgicale envisagée.
• Visite préopératoire : les patients recevront la 2e dose de médicaments à l'étude, comme indiqué. Les signes vitaux (fréquence cardiaque, TA, saturation en oxygène, température) seront enregistrés avant et après l'administration du médicament, puis surveillés pour tout événement indésirable grave ; résultats de laboratoire SOC ; des échantillons de numération réticulocytaire, de troponine, de créatine kinase-bande myocardique (CK-MB) seront prélevés.
• Jour de la chirurgie : Les signes vitaux du patient (TA, électrocardiogramme [ECG], etc.) seront surveillés dans le cadre des soins standard. Le nombre de réticulocytes, le panel de fer (comprend la transferrine, la ferritine, la capacité totale de liaison du fer, le niveau de fer) seront prélevés. Les résultats de laboratoire SOC, le dossier des transfusions, la perte de sang estimée, les événements indésirables seront surveillés/enregistrés.
• POD 2 : Des échantillons de troponine, CK-MB, Rotem (thromboélastométrie rotationnelle) seront prélevés. Les patients recevront le médicament à l'étude, tel qu'attribué, puis surveillés pour les événements graves.
• POD 1-7 : Les signes vitaux (TA, ECG, etc.) seront surveillés ; Les résultats de laboratoire SOC, le dossier des transfusions et les événements indésirables seront surveillés/enregistrés. La perte de sang estimée sera enregistrée aux POD 1 et 2 uniquement.
• Autre laboratoire à collecter : POD 1 - numération des réticulocytes, panel de fer, troponine, CK-MB ; POD 2 - troponine, CK-MB, Rotem ; POD 5 - nombre de réticulocytes, panel de fer, aspartate transaminase/alanine transaminase (AST/ALT); POD 7 - numération globulaire complète (CBC), numération des réticulocytes, créatinine ; POD 14 ou décharge (selon la première éventualité) - CBC, créatinine.

Stratégie transfusionnelle : la transfusion d'érythrocytes est autorisée pendant la circulation extracorporelle, pendant la chirurgie et après selon le protocole, lorsque les critères sont remplis. Les transfusions de globules rouges doivent être administrées une unité à la fois avec mesure des taux d'hémoglobine avant et après la transfusion ainsi que des paramètres physiologiques utilisés pour évaluer l'adéquation de la perfusion des organes. Un consensus sur les seuils transfusionnels a été établi entre les anesthésistes, les perfusionnistes et les chirurgiens de notre pratique. Les seuils de transfusion mis en œuvre dans ce protocole reflètent notre "norme de soins" actuelle ; un seuil auquel les cliniciens croient généralement que les avantages de la transfusion d'érythrocytes l'emportent sur les risques. Le respect de la stratégie transfusionnelle sera consigné par l'infirmière de recherche et les écarts au protocole seront discutés avec le médecin traitant et un membre de l'équipe de recherche clinique. Cependant, le personnel de recherche n'ordonnera ni n'interdira les transfusions d'érythrocytes. Cela sera laissé à la discrétion du ou des médecins traitants s'il le juge cliniquement nécessaire. Après la randomisation, les dossiers des patients seront clairement étiquetés pour indiquer leur participation au protocole d'étude.

Stratégie de surveillance : la décision d'initier et de continuer à administrer des doses d'EPO est basée sur des preuves issues d'essais contrôlés randomisés et de directives de pratique clinique fournies par de multiples sous-spécialités et sociétés internationales. Il existe une hétérogénéité substantielle dans les facteurs qui pourraient être inclus dans une stratégie de surveillance pour minimiser le risque d'événement thrombotique dans ce contexte ; aucune stratégie ne s'est avérée supérieure. La stratégie de surveillance incluse dans ce protocole découle de ce que nous croyons être les analyses de sécurité les plus récentes de l'utilisation périopératoire de l'EPO reflétées dans la littérature. La mise en œuvre de telles méthodes de surveillance vise à minimiser les événements indésirables potentiellement rares mais potentiellement mortels. Les facteurs de risque pris en compte dans notre stratégie de surveillance comprennent : des signes d'angor instable ou d'infarctus du myocarde, un événement thrombotique récent, des taux d'hémoglobine associés à un risque plus élevé d'événement myocardique, une thrombocytose excessive ou des preuves de laboratoire d'un état postopératoire d'hypercoagulabilité. La posologie de l'EPO sera stratifiée en fonction du risque du patient (degré d'anémie périopératoire), du type de procédure (CABG vs valve) et des données de laboratoire (hgb, Rotem). Toutes les doses seront administrées conformément aux directives de surveillance.

Critère d'évaluation principal : l'objectif principal est d'évaluer le taux d'inscription et le respect du protocole de dosage et des stratégies de surveillance. Nous définissons l'adhésion réussie comme l'adhésion à la posologie chez plus de 90 % des patients pour plus de 90 % des doses jugées appropriées par la stratégie de surveillance. Les critères de jugement secondaires incluront les changements dans les taux d'hémoglobine et le nombre de réticulocytes dans les deux groupes entre le départ et le jour de la chirurgie et le POD 5, le nombre d'unités de GR transfusées, la fréquence des résultats cliniques pré-spécifiés et l'incidence des événements indésirables dans chacun des groupes d'étude . Les données de cette étude pilote seront utilisées pour l'analyse de puissance et la conception de l'ECR plus large.

Les événements indésirables (EI) sont des événements qui impliquent un préjudice physiologique, social ou psychologique pour les sujets ou des risques de préjudice pour d'autres sujets ou d'autres personnes. Les EI comprennent les effets nocifs attendus et inattendus et les risques inattendus d'une interaction ou d'une intervention. Les EI peuvent être causés par : l'article de test ou la procédure de test, d'autres aspects de l'interaction ou de l'intervention, l'état sous-jacent du sujet ou le traitement standard concomitant du sujet. Les EI peuvent être définitivement liés, probablement liés, possiblement liés, peu susceptibles d'être liés ou certainement pas liés à la recherche. Nous signalerons tous les événements indésirables et autres incidents à signaler à l'Institutional Review Board (IRB) conformément aux directives de déclaration. Tout événement indésirable sera documenté de cet événement, y compris une description, le numéro du sujet, la date, le résultat et le suivi.

Les principaux critères d'évaluation de l'innocuité de l'étude sont l'incidence des événements indésirables associés à l'utilisation des médicaments à l'étude. Ceux-ci incluent : hypersensibilité (par ex. prurit, rash et urticaire), hypertension, hypotension, saignements, nausées, vomissements, douleur au point d'injection, thrombose veineuse profonde ou autres complications thrombotiques. La surveillance de ces événements indésirables sera effectuée par observation directe (pendant l'administration du médicament), des visites quotidiennes au lit par l'infirmière de recherche pendant les 7 premiers jours postopératoires, l'examen du dossier médical du patient et la liste de toutes ces complications dans la Society of Thoracic Surgery ( base de données STS). La définition d'un accident vasculaire cérébral, d'un infarctus du myocarde (IM), d'une occlusion de l'artère mésentérique ou d'un événement vasculaire périphérique sera basée sur les critères STS. Tout événement entraînant un décès entre le moment de l'administration initiale du médicament et la sortie de l'hôpital sera enregistré.

Le chercheur principal, avec les chercheurs secondaires, sera responsable du suivi, de l'examen et de l'analyse des données de l'étude. Cela se fera tous les trimestres, sauf si un problème nécessite une attention immédiate ou si un schéma récurrent se transforme en un besoin d'examen plus fréquent. Une analyse intermédiaire sera effectuée à 50 % d'inscription par les chercheurs principaux et secondaires.