心臓手術を受ける患者における積極的な術前貧血管理 (APART)

貧血と輸血は、心臓外科患者集団における罹患率と死亡率の独立した予測因子です。 それでも、積極的な術前貧血管理は現在、当院の標準治療ではありません。 テキサス大学サウスウェスタン大学 (UTSW) 大学病院での赤血球輸血に関連する費用は、赤血球輸血の既知の合併症 (腎不全、呼吸不全、感染症、入院期間の延長など) の治療に関連する費用を除いて、年間 2,000 万ドルを超えています。 . 心臓手術患者の 50% が術前貧血に苦しんでおり、これらの患者の 79% が 1 回以上の赤血球 (RBC) 輸血を受けます。 対照的に、RBC輸血の発生率は、2011年から2012年の暦年に術前貧血のない患者ではわずか35%でした。

術前貧血患者の損傷の機序は、貧血への暴露の持続時間/強度とその結果生じる臓器虚血、または赤血球輸血自体の有害な影響のいずれかです。 アクティブな術前貧血管理は、これらのイベントの両方を最小限に抑えようとする戦略であり、そうすることで、臨床転帰の改善に相加効果または相乗効果を発揮する可能性があります。 標準化された輸血戦略を利用したランダム化比較試験は、術前のヘモグロビンの増加が転帰の改善につながるかどうかを判断する上で必要なステップです。 パイロットの実現可能性調査は、この重要な質問に答えるために設計された将来の試験の妥当性を保証するための最初の重要なステップです.

APART研究は、赤血球量を増加させるためにEPOとFerahemeの短期コース（1〜4週間）を使用することの安全性と有効性をテストするために実施されています. この調査結果は、積極的な術前貧血管理が赤血球輸血と臨床転帰に及ぼす影響を調べるランダム化比較試験 (RCT) の設計を導くために使用されます。 RCT は、心臓手術が予定されている貧血患者の輸血の減少と転帰の改善において、EPO と Feraheme の短期コース (1 ～ 4 週間) が標準治療 (SOC) よりも優れているという仮説を検証します。 ヘモグロビンレベルの変化、網状赤血球数、および赤血球輸血と臨床転帰の違いに関するパイロットデータから得られた平均と標準偏差は、より大きなRCTのサンプルサイズの計算で使用できるように分析されます。 このパイロットは、RCT をタイムリーに完了するためのロジスティクスを決定するための情報も提供し、データ収集、データ管理、研究プロトコルの順守、輸血および監視戦略、ならびに臨床転帰および有害事象の分類にも対処します。

パイロット スタディの具体的な目的は次のとおりです。

1. 研究のすべての適格基準を満たし、ショートコース EPO と追加の Feraheme の無作為化試験に参加することに同意する患者の割合を決定する (手術前に 1 ～ 4 週間の間隔で最大 3 回投与) vs・冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）、弁手術、またはＣＡＢＧ／弁手術が予定されている患者における標準治療管理。
2. 研究プロトコルに含まれる手順（予定された予約、監視および輸血戦略）に対する患者および医療チームの順守を決定すること。
3. CABG、弁、または CABG/弁手術。
4. 赤血球輸血を受けた患者の割合と、術中および術後の期間に使用された血液製剤 (RBC、血小板、および血漿) の数の違いを評価すること。 CABG、弁、または CABG/弁手術が予定されている患者の管理。
5. EPOとFerahemeの短期コースを受けた患者の術中および術後期間における、事前定義された臨床転帰（死亡率、主要な心臓、腎臓、神経学的事象[貧血に関連する]および感染症）の頻度と強度を決定する対 CABG、弁、または CABG/弁手術が予定されている患者の標準治療管理。

ベースラインから手術日および術後（POD）5日目までのヘモグロビンレベルと網状赤血球数の違い、輸血を受けた患者の割合、使用された血液製剤の数、および事前に定義された臨床イベントが2つのグループ間で評価されます。 各患者は、手術日の28日前まで、および手術日から30日後まで研究に登録されます。 このパイロットの実行可能性調査では、50 人の被験者 (グループあたり 25 人) が登録されます。 どちらのグループも、詳細な臨床データと生物学的標本を収集します。

訪問と手続き:

• スクリーニング: 貧血を伴う心臓手術 (CABG、弁、CABG/弁) を受ける患者は、手術の前に特定されます。 患者の病歴および手術歴の基本的な特徴 (すなわち、 年齢、性別、手術の種類）を検査します。 包含/除外基準に基づいて研究に適格である場合、彼らは研究に同意します。
• ベースライン訪問: 人口統計、検査結果、バイタルサイン、病歴、現在の投薬、身長/体重に関するデータが確認され、記録されます。 コンピューターによる無作為化が行われ、患者は割り当てられた治験薬の1回目の投与を受け、その後、重篤な反応（胸痛、呼吸困難、発作、激しい頭痛、発熱、吐き気、嘔吐、下痢、血圧の上昇）について監視されます。 . 実験室の基準により鉄欠乏の証拠がある対照群の患者は、処方箋なしの市販の経口鉄剤（硫酸第一鉄325mg、1日3回が一般的に使用される）の補給を開始するようにアドバイスされます。予定されていた手術。
• 術前来院: 患者は、割り当てられた治験薬の 2 回目の投与を受けます。 バイタル サイン (心拍数、血圧、酸素飽和度、体温) は、薬物投与の前後に記録され、重大な有害事象がないか監視されます。 SOC ラボの結果。網状赤血球数、トロポニン、クレアチンキナーゼ心筋バンド（CK-MB）サンプルが収集されます。
• 手術当日: 標準治療の一環として、患者のバイタル サイン (BP、心電図 [EKG] など) が監視されます。 網状赤血球数、鉄パネル（トランスフェリン、フェリチン、総鉄結合能、鉄レベルを含む）サンプルが収集されます。 SOC 検査結果、輸血の記録、推定失血量、有害事象が監視/記録されます。
• ポッド 2: トロポニン、CK-MB、ロテム (回転トロンボエラストメトリー) サンプルが収集されます。 患者は、割り当てられたとおりに治験薬を受け取り、その後、重大なイベントについて監視されます。
• ポッド 1 ～ 7: バイタル サイン (血圧、心電図など) が監視されます。 SOC ラボの結果、輸血の記録、および有害事象が監視/記録されます。 推定失血量は、POD 1 および 2 のみに記録されます。
• 収集するその他のラボ: POD 1 - 網状赤血球数、鉄パネル、トロポニン、CK-MB。 POD 2 - トロポニン、CK-MB、ロテム; POD 5 - 網状赤血球数、鉄パネル、アスパラギン酸トランスアミナーゼ/アラニントランスアミナーゼ (AST/ALT)。 POD 7 - 全血球計算 (CBC)、網状赤血球数、クレアチニン; POD 14 または放電 (いずれか早い方) - CBC、クレアチニン。

輸血戦略：赤血球輸血は、心肺バイパス中、手術中、およびその後、基準が満たされた場合、プロトコルに従って許可されます。 赤血球輸血は、臓器灌流の妥当性を評価するために使用される生理学的パラメータとともに、輸血前後のヘモグロビンレベルを測定しながら、一度に1単位投与する必要があります。 輸血閾値のコンセンサスは、私たちの診療で麻酔科医、灌流専門医、外科医の間で確立されました。 このプロトコルで実装されている輸血のしきい値は、現在の「標準治療」を反映しています。赤血球輸血の利点がリスクを上回ると臨床医が一般的に考える閾値。 輸血戦略の順守は研究看護師によって記録され、プロトコルの逸脱は主治医および臨床研究チームのメンバーと議論されます。 ただし、研究スタッフは赤血球輸血を命じたり禁止したりしません。 これは、臨床的に必要であると判断した場合、担当医師の裁量に委ねられます。 無作為化の後、研究プロトコルへの参加を示すために、患者のカルテに明確なラベルが付けられます。

監視戦略: EPO の投与を開始し、継続するという決定は、ランダム化比較試験から得られた証拠と、複数のサブスペシャリティおよび国際社会によって提供された臨床診療ガイドラインに基づいています。 この設定で血栓症イベントのリスクを最小限に抑えるためにサーベイランス戦略に含めることができる要因には、実質的な不均一性が存在します。優れていると証明された戦略はありません。 このプロトコルに含まれる監視戦略は、文献に反映されている周術期 EPO 使用の最新の安全性分析に基づいていると私たちが信じています。 このような監視方法を実施することは、まれではあるが生命を脅かす可能性のある有害事象を最小限に抑えることを目的としています。 私たちのサーベイランス戦略で考慮される危険因子には、不安定狭心症または心筋梗塞の証拠、最近の血栓イベント、心筋イベントのリスクが高いことに関連するヘモグロビンレベル、過剰な血小板増加症、または術後の凝固亢進状態の実験室の証拠が含まれます。 EPOの投与量は、患者のリスク（周術期貧血の程度）、処置の種類（CABGと弁）、検査データ（hgb、Rotem）に基づいて階層化されます。 すべての用量は、監視ガイドラインに従って投与されます。

主要エンドポイント: 主要な目的は、登録率と投薬プロトコルおよび監視戦略の順守を評価することです。 アドヒアランスの成功とは、監視戦略によって適切と見なされる用量の 90% 以上について、患者の 90% 以上が投薬を順守することと定義します。 二次アウトカムには、ベースラインから手術日およびPOD 5までの2つのグループ内のヘモグロビンレベルと網状赤血球数の変化、輸血されたRBCユニットの数、事前に指定された臨床結果の頻度、および各研究グループの有害事象の発生率が含まれます. このパイロット研究のデータは、より大きな RCT の検出力分析と設計に使用されます。

有害事象 (AE) は、被験者への生理学的、社会的、または心理的な危害、または追加の被験者または他の人への危害のリスクを伴う事象です。 AE には、予想される、または予想外の有害な影響と、相互作用または介入の予想外のリスクが含まれます。 ＡＥは、被験物質または試験手順、相互作用または介入の他の側面、被験者の基礎疾患、または被験者の同時標準治療によって引き起こされる可能性がある。 AE は、確実に関連している、おそらく関連している、関連している可能性がある、関連しそうにない、または明らかに研究に関連していない可能性があります。 報告ガイドラインに従って、すべての有害事象およびその他の報告可能な発生率を治験審査委員会 (IRB) に報告します。 有害事象は、説明、被験者番号、日付、結果、フォローアップを含め、その事象について記録されます。

研究の主要な安全性評価項目は、研究薬の使用に関連する有害事象の発生率です。 これらには以下が含まれます： かゆみ、発疹、および蕁麻疹)、高血圧、低血圧、出血、吐き気、嘔吐、注射部位の痛み、深部静脈血栓症またはその他の血栓性合併症。 これらの有害事象の監視は、直接観察（薬物投与中）、研究看護師による術後最初の7日間の毎日のベッドサイド訪問、患者の医療記録のレビュー、および胸部外科学会へのこれらの合併症のリストアップによって行われます（ STS) データベース。 脳卒中、心筋梗塞 (MI)、腸間膜動脈閉塞、または末梢血管イベントの定義は、STS 基準に基づきます。 最初の薬物投与時から退院までの死亡に至るあらゆる事象が記録される。

主任研究者は、二次研究者とともに、研究データの監視、レビュー、および分析を担当します。 これは、問題に早急な対応が必要な場合、または再発パターンがより頻繁なレビューの必要性に発展した場合を除き、四半期ごとに行われます。 中間分析は、50% の登録で、主治医と副治験責任医師によって行われます。