Aktiv preoperativ anemibehandling hos pasienter som gjennomgår hjertekirurgi (APART)

Anemi og transfusjon er uavhengige prediktorer for sykelighet og dødelighet i den hjertekirurgiske pasientpopulasjonen. Likevel er aktiv preoperativ anemibehandling for øyeblikket ikke standarden for omsorg ved vår institusjon. Kostnader forbundet med erytrocytttransfusjoner ved University of Texas Southwestern (UTSW) universitetssykehus overstiger tjue millioner dollar årlig, ikke inkludert kostnader forbundet med behandling av kjente komplikasjoner ved transfusjoner av røde blodlegemer (nyresvikt, respirasjonssvikt, infeksjon og lengre oppholdstid osv.) . Femti prosent av vår hjertekirurgiske befolkning lider av preoperativ anemi og 79 % av disse pasientene vil motta en eller flere røde blodlegemer (RBC) transfusjoner. I motsetning til dette var forekomsten av RBC-transfusjon bare 35 % hos de uten preoperativ anemi i kalenderåret 2011-12.

Skademekanismen hos pasienter med preoperativ anemi er enten varigheten/intensiteten av anemieksponeringen og den resulterende organiskemien, eller de skadelige effektene av selve erytrocytttransfusjonen(e). Aktiv preoperativ anemibehandling er en strategi som forsøker å minimere begge disse hendelsene, og ved å gjøre det, utøve en additiv eller muligens synergistisk effekt på å forbedre kliniske resultater. En randomisert kontrollert studie som bruker en standardisert transfusjonsstrategi er et nødvendig skritt for å avgjøre om økninger i preoperativ hemoglobin fører til forbedrede resultater. En pilot, mulighetsstudie er det første essensielle trinnet for å sikre tilstrekkeligheten av fremtidige forsøk designet for å svare på dette viktige spørsmålet.

APART-studien blir utført for å teste sikkerheten og effekten av å bruke en kort kur (1-4 uker) med EPO pluss Feraheme for å øke erytrocyttmassen. Funnene vil bli brukt til å veilede utformingen av en randomisert, kontrollert studie (RCT) som undersøker effekten av aktiv preoperativ anemibehandling på erytrocytttransfusjon og kliniske utfall. RCT vil teste hypotesen om at en kort kur (1-4 uker) med EPO pluss Feraheme er overlegen standarden for omsorg (SOC) når det gjelder å redusere transfusjon og forbedre resultatene hos anemiske pasienter som er planlagt for hjertekirurgi. Gjennomsnitt og standardavvik utledet fra pilotdata om endringer i hemoglobinnivåer, retikulocyttall og forskjeller i erytrocytttransfusjoner og kliniske utfall vil bli analysert for mulig bruk i prøvestørrelsesberegninger for større RCT. Denne piloten vil også gi informasjon for å bestemme logistikk for rettidig fullføring av RCT, og vil også ta for seg datainnsamling, datahåndtering, overholdelse av studieprotokollen, transfusjons- og overvåkingsstrategier og klassifisering av kliniske utfall og uønskede hendelser.

Pilotstudienes spesifikke mål inkluderer:

1. For å bestemme andelen pasienter som oppfyller alle kvalifikasjonskriteriene for studien og samtykker i å være en del av en randomisert studie av kort-kurs EPO pluss supplerende Feraheme (opptil 3 doser gitt over et 1-4 ukers intervall før operasjon) vs. standardbehandling hos pasienter som er planlagt for koronar bypasstransplantasjon (CABG), ventilkirurgi eller CABG/ventilkirurgi.
2. For å bestemme overholdelse av pasienter og helsepersonell til prosedyrene inkludert i studieprotokollen (planlagte avtaler, overvåking og transfusjonsstrategier).
3. For å bestemme økningen i hemoglobinnivåer og retikulocytttellinger etter en kort kur med EPO pluss supplerende Feraheme over et 1-4 ukers intervall før operasjonsdatoen kontra standardbehandling hos pasienter som er planlagt for CABG, ventil eller CABG/ ventilkirurgi.
4. For å vurdere forskjeller i andelen pasienter som får erytrocytttransfusjoner og antall blodprodukter som brukes (RBC, blodplater og plasma) i peri- og postoperative perioder for de som får en kort kur med EPO pluss supplerende Feraheme vs. standardbehandling behandling hos pasienter som er planlagt for CABG, ventil eller CABG/ventilkirurgi.
5. For å bestemme frekvensen og intensiteten av forhåndsdefinerte kliniske utfall (dødelighet, alvorlige hjerte-, nyre-, nevrologiske hendelser [assosiert med anemi] og infeksjon) i peri- og postoperative perioder for de som får en kort kur med EPO pluss Feraheme kontra standardbehandling hos pasienter som er planlagt for CABG, ventil eller CABG/ventilkirurgi.

Forskjeller i hemoglobinnivåer og retikulocytttellinger fra baseline til operasjonsdagen og postop-dag (POD) 5, andel pasienter som mottar transfusjoner og antall benyttede blodprodukter og de forhåndsdefinerte kliniske hendelsene vil bli vurdert mellom de to gruppene. Hver pasient vil bli registrert i studien inntil 28 dager før operasjonsdagen og i opptil 30 dager etter operasjonsdagen. Denne pilotstudien vil inkludere 50 emner (25 per gruppe). Begge gruppene vil ha detaljerte kliniske data og biologiske prøver samlet inn.

Besøk og prosedyrer:

• Screening: Pasienter som gjennomgår hjertekirurgi (CABG, ventil, CABG/klaff) med anemi vil bli identifisert i forkant av operasjonene. Grunnleggende trekk ved pasientens medisinske og kirurgiske historier (dvs. alder, kjønn, type operasjon) vil bli screenet. Hvis de er kvalifisert for studien basert på inklusjons-/eksklusjonskriteriene, vil de få samtykke til studien.
• Grunnlinjebesøk: Data om demografi, laboratorieresultater, vitale tegn, medisinsk historie, aktuelle medisiner, høyde/vekt vil bli gjennomgått og registrert. Randomisering ved hjelp av datamaskin vil bli gjort og pasienten vil motta den første dosen av studiemedikamenter, som tildelt, og deretter overvåket for eventuelle alvorlige reaksjoner (brystsmerter, dyspné, anfall, alvorlig hodepine, feber, kvalme, oppkast, diaré, økning i BP) . Kontrollgruppepasienter med tegn på jernmangel etter laboratoriekriterier vil bli bedt om å starte tilskudd med et reseptfritt, reseptfritt oralt jernpreparat (ferrosulfat 325 mg, tre ganger daglig brukes vanligvis) som skal tas til den planlagte kirurgiske operasjonen.
• Besøk før operasjon: Pasienter vil motta den andre dosen av studiemedikamenter som tildelt. Vitale tegn (hjertefrekvens, blodtrykk, oksygenmetning, temperatur) vil bli registrert før og etter legemiddeladministrering, og deretter overvåket for alvorlige bivirkninger; SOC lab resultater; retikulocytttelling, troponin, kreatinkinase-myokardbånd (CK-MB) prøver vil bli samlet inn.
• Operasjonsdag: Pasientens vitale tegn (BP, elektrokardiogram [EKG] osv.) vil bli overvåket som en del av standardbehandlingen. Retikulocytttelling, jernpanel (inkluderer transferrin, ferritin, total jernbindingskapasitet, jernnivå) prøver vil bli samlet inn. SOC-labresultater, registrering av transfusjoner, estimert blodtap, uønskede hendelser vil bli overvåket/registrert.
• POD 2: Troponin, CK-MB, Rotem (rotasjonstromboelastometri) prøver vil bli samlet inn. Pasienter vil motta studiemedisin, som tildelt, og deretter overvåket for alvorlige hendelser.
• POD 1-7: Vitale tegn (BP, EKG, etc) vil bli overvåket; SOC-labresultater, registrering av transfusjoner og uønskede hendelser vil bli overvåket/registrert. Estimert blodtap vil kun bli registrert på POD 1 og 2.
• Andre laboratorier som skal samles inn: POD 1 - retikulocytttelling, jernpanel, troponin, CK-MB; POD 2 - troponin, CK-MB, Rotem; POD 5 - retikulocytttelling, jernpanel, aspartattransaminase/alanintransaminase (AST/ALT); POD 7 - fullstendig blodtelling (CBC), retikulocytttelling, kreatinin; POD 14 eller utflod (det som kommer først) - CBC, kreatinin.

Transfusjonsstrategi: Erytrocytttransfusjon er tillatt under kardiopulmonal bypass, under operasjon og etterpå i henhold til protokoll, når kriteriene er oppfylt. Transfusjoner av røde blodlegemer bør gis én enhet om gangen med måling av hemoglobinnivået før og etter transfusjon sammen med fysiologiske parametere som brukes til å vurdere tilstrekkeligheten av organperfusjon. En konsensus for transfusjonsterskler ble etablert blant anestesileger, perfusjonister og kirurger i vår praksis. Transfusjonsterskler implementert i denne protokollen gjenspeiler vår nåværende "standard for omsorg; en terskel der klinikere generelt mener at fordelene med erytrocytttransfusjon oppveier risikoen. Overholdelse av transfusjonsstrategien vil bli registrert av forskningssykepleieren og protokollavvik vil bli diskutert med behandlende lege og et medlem av det kliniske forskningsteamet. Forskningspersonell vil imidlertid ikke bestille eller forby erytrocytttransfusjoner. Dette vil overlates til behandlende leges skjønn dersom han/hun anser det klinisk nødvendig. Etter randomisering vil pasientens diagrammer være tydelig merket for å indikere deltakelse i studieprotokollen.

Overvåkingsstrategi: Beslutningen om å starte og fortsette å administrere doser av EPO er basert på bevis oppnådd fra randomiserte kontrollerte studier og retningslinjer for klinisk praksis gitt av flere sub-spesialiteter og internasjonale samfunn. Det eksisterer betydelig heterogenitet i faktorer som kan inkluderes i en overvåkingsstrategi for å minimere risikoen for en trombotisk hendelse i denne innstillingen; med ingen strategi som har vist seg å være overlegen. Overvåkingsstrategien inkludert i denne protokollen stammer fra, hva vi mener er, de nyeste sikkerhetsanalysene av perioperativ EPO-bruk reflektert i litteraturen. Implementering av slike overvåkingsmetoder er ment å minimere de muligens sjeldne, men potensielt livstruende bivirkningene. Risikofaktorer som vurderes i vår overvåkingsstrategi inkluderer: bevis på ustabil angina eller hjerteinfarkt, nylig trombotisk hendelse, hemoglobinnivåer assosiert med høyere risiko for en myokardhendelse, overdreven trombocytose eller laboratoriebevis på en hyperkoagulerbar postoperativ tilstand. EPO-dosering vil bli stratifisert basert på pasientrisiko (grad av perioperativ anemi), type prosedyre (CABG vs. ventil) og laboratoriedata (hgb, Rotem). Alle doser vil bli gitt i henhold til retningslinjer for overvåking.

Primært sluttpunkt: Hovedmålet er å vurdere påmeldingsraten og overholdelse av doseringsprotokollen og overvåkingsstrategiene. Vi definerer vellykket overholdelse som overholdelse av dosering hos mer enn 90 % av pasientene for mer enn 90 % av dosene som anses som passende av overvåkingsstrategien. Sekundære utfall vil inkludere endringer i hemoglobinnivåer og retikulocytttellinger innenfor de to gruppene fra baseline til operasjonsdagen og POD 5, antall RBC-enheter transfundert, frekvens av forhåndsspesifiserte kliniske utfall og forekomst av uønskede hendelser i hver av studiegruppene . Data fra denne pilotstudien vil bli brukt til effektanalyse og design av den større RCT.

Bivirkninger (AE) er hendelser som involverer fysiologisk, sosial eller psykologisk skade på forsøkspersoner eller risiko for skade på andre forsøkspersoner eller andre. Bivirkninger inkluderer forventede og uventede skadelige effekter, og uventede risikoer for en interaksjon eller en intervensjon. Bivirkninger kan være forårsaket av: testartikkelen eller testprosedyren, andre aspekter ved interaksjonen eller intervensjonen, subjektets underliggende tilstand eller pasientens samtidige standardbehandling. AE kan være definitivt relatert, sannsynligvis relatert, muligens relatert, usannsynlig å være relatert, eller definitivt ikke relatert til forskningen. Vi vil rapportere alle uønskede hendelser og andre rapporterbare tilfeller til Institutional Review Board (IRB) i henhold til retningslinjer for rapportering. Enhver uønsket hendelse vil bli dokumentert av den hendelsen, inkludert en beskrivelse, emnenummer, dato, utfall og oppfølging.

De primære sikkerhetsendepunktene for studien er forekomsten av uønskede hendelser forbundet med bruk av studiemedisinene. Disse inkluderer: overfølsomhet (f.eks. kløe, utslett og urticaria), hypertensjon, hypotensjon, blødning, kvalme, oppkast, smerter på injeksjonsstedet, dyp venøs trombose eller andre trombotiske komplikasjoner. Overvåking for disse uønskede hendelsene vil bli utført ved direkte observasjon (under legemiddeladministrasjon), daglige sengebesøk av forskningssykepleieren de første 7 postoperative dagene, gjennomgang av pasientens journal og opplisting av noen av disse komplikasjonene i Society of Thoracic Surgery ( STS) database. Definisjonen av slag, hjerteinfarkt (MI), mesenterisk arterieokkklusjon eller perifer vaskulær hendelse vil være basert på STS-kriterier. Enhver hendelse som resulterer i dødsfall fra tidspunktet for første gangs legemiddeladministrering til sykehusutskrivning vil bli registrert.

Hovedetterforskeren, sammen med sekundæretterforskerne, vil være ansvarlig for overvåking, gjennomgang og analyse av studiedata. Dette vil bli gjort kvartalsvis med mindre et problem krever umiddelbar oppmerksomhet eller hvis et tilbakevendende mønster utvikler seg til behov for en hyppigere gjennomgang. En foreløpig analyse vil bli gjort ved 50 % påmelding av rektor og sekundæretterforskere.