Aktives präoperatives Anämie-Management bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen (APART)

Anämie und Transfusion sind unabhängige Prädiktoren für Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Herzchirurgie. Trotzdem ist ein aktives präoperatives Anämiemanagement derzeit nicht der Versorgungsstandard unserer Einrichtung. Die mit Erythrozytentransfusionen an den Universitätskliniken der University of Texas Southwestern (UTSW) verbundenen Kosten übersteigen jährlich 20 Millionen Dollar, ohne die Kosten im Zusammenhang mit der Behandlung bekannter Komplikationen von Erythrozytentransfusionen (Niereninsuffizienz, Atemstillstand, Infektion und verlängerte Aufenthaltsdauer usw.) . Fünfzig Prozent unserer Herzchirurgen leiden an präoperativer Anämie und 79 % dieser Patienten erhalten eine oder mehrere Transfusionen roter Blutkörperchen (RBC). Im Gegensatz dazu betrug die Inzidenz von Erythrozytentransfusionen im Kalenderjahr 2011-12 bei Patienten ohne präoperative Anämie nur 35 %.

Der Verletzungsmechanismus bei Patienten mit präoperativer Anämie ist entweder die Dauer/Intensität der Anämieexposition und der daraus resultierenden Organischämie oder die schädliche Wirkung der Erythrozytentransfusion(en) selbst. Aktives präoperatives Anämiemanagement ist eine Strategie, die versucht, diese beiden Ereignisse zu minimieren und dabei einen additiven oder möglicherweise synergistischen Effekt auf die Verbesserung der klinischen Ergebnisse auszuüben. Eine randomisierte kontrollierte Studie unter Verwendung einer standardisierten Transfusionsstrategie ist ein notwendiger Schritt, um festzustellen, ob ein Anstieg des präoperativen Hämoglobins zu besseren Ergebnissen führt. Eine Pilot-Durchführbarkeitsstudie ist der erste wesentliche Schritt, um sicherzustellen, dass zukünftige Studien zur Beantwortung dieser wichtigen Frage geeignet sind.

Die APART-Studie wird durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit einer Kurzbehandlung (1-4 Wochen) von EPO plus Feraheme zur Erhöhung der Erythrozytenmasse zu testen. Die Ergebnisse werden verwendet, um das Design einer randomisierten, kontrollierten Studie (RCT) zu leiten, die die Auswirkungen eines aktiven präoperativen Anämiemanagements auf Erythrozytentransfusionen und klinische Ergebnisse untersucht. Die RCT wird die Hypothese testen, dass eine kurze Behandlung (1-4 Wochen) mit EPO plus Feraheme dem Behandlungsstandard (SOC) überlegen ist, um die Transfusion zu reduzieren und die Ergebnisse bei anämischen Patienten zu verbessern, bei denen eine Herzoperation geplant ist. Mittelwerte und Standardabweichungen, die aus Pilotdaten zu Änderungen der Hämoglobinwerte, Retikulozytenzahlen und Unterschiede bei Erythrozytentransfusionen und klinischen Ergebnissen abgeleitet werden, werden für eine mögliche Verwendung in Berechnungen der Stichprobengröße für die größere RCT analysiert. Dieses Pilotprojekt wird auch Informationen zur Festlegung der Logistik für den rechtzeitigen Abschluss des RCT bereitstellen und sich auch mit der Datenerfassung, dem Datenmanagement, der Einhaltung des Studienprotokolls, Transfusions- und Überwachungsstrategien und der Klassifizierung klinischer Ergebnisse und unerwünschter Ereignisse befassen.

Zu den spezifischen Zielen der Pilotstudie gehören:

1. Um den Anteil der Patienten zu bestimmen, die alle Eignungskriterien für die Studie erfüllen und einer Teilnahme an einer randomisierten Studie mit Kurzzeit-EPO plus zusätzlichem Feraheme (bis zu 3 Dosen, die über ein 1-4-wöchiges Intervall vor der Operation verabreicht werden) zustimmen, vs • Behandlungsstandard bei Patienten, bei denen eine koronare Bypasstransplantation (CABG), eine Klappenoperation oder eine CABG/Klappenoperation geplant ist.
2. Um die Einhaltung der im Studienprotokoll enthaltenen Verfahren (geplante Termine, Überwachung und Transfusionsstrategien) durch Patienten und Gesundheitsteam zu bestimmen.
3. Bestimmung des Anstiegs des Hämoglobinspiegels und der Retikulozytenzahl nach einer kurzen Behandlung mit EPO plus zusätzlichem Feraheme über einen Zeitraum von 1–4 Wochen vor dem Datum der Operation im Vergleich zum Behandlungsstandard bei Patienten, bei denen eine CABG, Klappe oder CABG geplant ist/ Klappenchirurgie.
4. Bewertung der Unterschiede im Anteil der Patienten, die Erythrozyten-Transfusionen erhalten, und der Anzahl der verwendeten Blutprodukte (RBC, Blutplättchen und Plasma) in der peri- und postoperativen Phase für diejenigen, die eine kurze Behandlung mit EPO plus zusätzlichem Feraheme im Vergleich zur Standardbehandlung erhalten Management bei Patienten, bei denen CABG, Klappe oder CABG/Klappenoperation geplant sind.
5. Bestimmung der Häufigkeit und Intensität vordefinierter klinischer Ergebnisse (Mortalität, schwerwiegende kardiale, renale, neurologische Ereignisse [in Verbindung mit Anämie] und Infektionen) in der peri- und postoperativen Phase für diejenigen, die eine kurze Behandlung mit EPO plus Feraheme erhalten vs. Behandlungsstandard bei Patienten, bei denen eine CABG, Herzklappen- oder CABG-/Klappenoperation geplant ist.

Zwischen den beiden Gruppen werden die Unterschiede in den Hämoglobinwerten und Retikulozytenzahlen vom Ausgangswert bis zum Tag der Operation und dem postoperativen Tag (POD) 5, der Anteil der Patienten, die Transfusionen erhalten, und die Anzahl der verwendeten Blutprodukte sowie die vordefinierten klinischen Ereignisse bewertet. Jeder Patient wird bis zu 28 Tage vor dem Operationstag und bis zu 30 Tage nach dem Operationstag in die Studie aufgenommen. In diese Pilot-Durchführbarkeitsstudie werden 50 Probanden (25 pro Gruppe) aufgenommen. Von beiden Gruppen werden detaillierte klinische Daten und biologische Proben gesammelt.

Besuche und Verfahren:

• Screening: Patienten, die sich einer Herzoperation (CABG, Klappe, CABG/Klappe) mit Anämie unterziehen, werden vor ihrer Operation identifiziert. Grundlegende Merkmale der medizinischen und chirurgischen Anamnese des Patienten (d. h. Alter, Geschlecht, Art der Operation) werden gescreent. Wenn sie aufgrund der Einschluss-/Ausschlusskriterien für die Studie in Frage kommen, werden sie in die Studie aufgenommen.
• Baseline-Besuch: Daten zu Demografie, Laborergebnissen, Vitalfunktionen, Krankengeschichte, aktuellen Medikamenten, Größe / Gewicht werden überprüft und aufgezeichnet. Die Randomisierung erfolgt per Computer und der Patient erhält die 1. Dosis der Studienmedikamente wie zugewiesen und wird dann auf schwerwiegende Reaktionen überwacht (Brustschmerzen, Dyspnoe, Krampfanfälle, starke Kopfschmerzen, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Anstieg des Blutdrucks). . Patienten der Kontrollgruppe mit Anzeichen von Eisenmangel nach Laborkriterien wird geraten, eine Supplementierung mit einem nicht verschreibungspflichtigen, rezeptfreien oralen Eisenpräparat (Eisensulfat 325 mg, dreimal täglich wird üblicherweise verwendet) zu beginnen, das bis eingenommen wird der geplante chirurgische Eingriff.
• Präoperativer Besuch: Die Patienten erhalten die 2. Dosis der Studienmedikamente wie zugewiesen. Vitalfunktionen (Herzfrequenz, Blutdruck, Sauerstoffsättigung, Temperatur) werden vor und nach der Verabreichung des Arzneimittels aufgezeichnet und dann auf schwerwiegende unerwünschte Ereignisse überwacht; SOC-Laborergebnisse; Retikulozytenzahl, Troponin, Kreatinkinase-Myokardband (CK-MB)-Proben werden gesammelt.
• Tag der Operation: Die Vitalzeichen des Patienten (Blutdruck, Elektrokardiogramm [EKG] usw.) werden als Teil der Standardbehandlung überwacht. Retikulozytenzahl, Eisenpanel (einschließlich Transferrin, Ferritin, Gesamteisenbindungskapazität, Eisenspiegel) Proben werden gesammelt. SOC-Laborergebnisse, Aufzeichnungen über Transfusionen, geschätzter Blutverlust, unerwünschte Ereignisse werden überwacht/aufgezeichnet.
• POD 2: Proben von Troponin, CK-MB, Rotem (Rotationsthromboelastometrie) werden gesammelt. Die Patienten erhalten das Studienmedikament wie zugewiesen und werden dann auf schwerwiegende Ereignisse überwacht.
• POD 1-7: Vitalzeichen (BP, EKG usw.) werden überwacht; SOC-Laborergebnisse, Aufzeichnungen über Transfusionen und unerwünschte Ereignisse werden überwacht/aufgezeichnet. Der geschätzte Blutverlust wird nur auf POD 1 und 2 aufgezeichnet.
• Anderes zu entnehmendes Labor: POD 1 – Retikulozytenzahl, Eisentafel, Troponin, CK-MB; POD 2 – Troponin, CK-MB, Rotem; POD 5 – Retikulozytenzahl, Eisentafel, Aspartat-Transaminase/Alanin-Transaminase (AST/ALT); POD 7 - vollständiges Blutbild (CBC), Retikulozytenzahl, Kreatinin; POD 14 oder Ausfluss (je nachdem, was zuerst eintritt) – CBC, Kreatinin.

Transfusionsstrategie: Erythrozytentransfusion ist während des kardiopulmonalen Bypasses, während der Operation und danach gemäß Protokoll zulässig, wenn die Kriterien erfüllt sind. Bei Erythrozytentransfusionen sollte jeweils eine Einheit verabreicht werden, wobei die Hämoglobinwerte vor und nach der Transfusion zusammen mit physiologischen Parametern gemessen werden, die zur Beurteilung der Angemessenheit der Organperfusion verwendet werden. Unter Anästhesisten, Perfusionisten und Chirurgen in unserer Praxis wurde ein Konsens für Transfusionsschwellen hergestellt. Die in diesem Protokoll implementierten Transfusionsschwellenwerte spiegeln unseren aktuellen „Pflegestandard“ wider; ein Schwellenwert, bei dem Kliniker im Allgemeinen glauben, dass die Vorteile einer Erythrozytentransfusion die Risiken überwiegen. Die Einhaltung der Transfusionsstrategie wird von der Forschungsschwester aufgezeichnet und Protokollabweichungen werden mit dem behandelnden Arzt und einem Mitglied des klinischen Forschungsteams besprochen. Das Forschungspersonal wird jedoch keine Erythrozytentransfusionen anordnen oder verbieten. Dies liegt im Ermessen des/der behandelnden Arztes/Ärzte, wenn er/sie es für klinisch notwendig hält. Nach der Randomisierung werden die Patientenakten deutlich gekennzeichnet, um die Teilnahme am Studienprotokoll anzuzeigen.

Überwachungsstrategie: Die Entscheidung, mit der Verabreichung von EPO-Dosen zu beginnen und fortzufahren, basiert auf Erkenntnissen aus randomisierten kontrollierten Studien und Leitlinien für die klinische Praxis, die von mehreren Unterfachgruppen und internationalen Gesellschaften bereitgestellt werden. Es besteht eine erhebliche Heterogenität bei Faktoren, die in eine Überwachungsstrategie aufgenommen werden könnten, um das Risiko eines thrombotischen Ereignisses in diesem Umfeld zu minimieren; ohne dass sich eine Strategie als überlegen erwiesen hat. Die in diesem Protokoll enthaltene Überwachungsstrategie leitet sich aus unserer Meinung nach den aktuellsten Sicherheitsanalysen der perioperativen Verwendung von EPO ab, die sich in der Literatur widerspiegeln. Durch die Implementierung solcher Überwachungsmethoden sollen die möglicherweise seltenen, aber möglicherweise lebensbedrohlichen unerwünschten Ereignisse minimiert werden. Zu den Risikofaktoren, die in unserer Überwachungsstrategie berücksichtigt werden, gehören: Anzeichen einer instabilen Angina pectoris oder eines Myokardinfarkts, kürzlich aufgetretenes thrombotisches Ereignis, Hämoglobinwerte, die mit einem höheren Risiko eines myokardialen Ereignisses verbunden sind, übermäßige Thrombozytose oder Laborbefunde eines hyperkoagulierbaren postoperativen Zustands. Die EPO-Dosierung wird basierend auf dem Patientenrisiko (Grad der perioperativen Anämie), der Art des Eingriffs (CABG vs. Ventil) und den Labordaten (hgb, Rotem) stratifiziert. Alle Dosen werden gemäß den Überwachungsrichtlinien verabreicht.

Primärer Endpunkt: Das primäre Ziel ist die Bewertung der Aufnahmerate und der Einhaltung des Dosierungsprotokolls und der Überwachungsstrategien. Wir definieren erfolgreiche Adhärenz als Einhaltung der Dosierung bei mehr als 90 % der Patienten für mehr als 90 % der Dosen, die von der Überwachungsstrategie als angemessen erachtet werden. Zu den sekundären Ergebnissen gehören Änderungen des Hämoglobinspiegels und der Retikulozytenzahl innerhalb der beiden Gruppen vom Ausgangswert bis zum Tag der Operation und POD 5, die Anzahl der transfundierten Erythrozyteneinheiten, die Häufigkeit vorab festgelegter klinischer Ergebnisse und das Auftreten unerwünschter Ereignisse in jeder der Studiengruppen . Daten aus dieser Pilotstudie werden für die Leistungsanalyse und das Design der größeren RCT verwendet.

Unerwünschte Ereignisse (AEs) sind Ereignisse, die mit physiologischen, sozialen oder psychologischen Schäden für Probanden oder dem Risiko einer Schädigung weiterer Probanden oder anderer verbunden sind. UE umfassen erwartete und unerwartete schädliche Wirkungen sowie unerwartete Risiken einer Wechselwirkung oder eines Eingriffs. UEs können verursacht werden durch: den Testartikel oder das Testverfahren, andere Aspekte der Interaktion oder Intervention, die Grunderkrankung des Probanden oder die gleichzeitige Standardbehandlung des Probanden. UE können eindeutig mit der Forschung zusammenhängen, wahrscheinlich zusammenhängen, möglicherweise zusammenhängen, wahrscheinlich nicht zusammenhängen oder definitiv nicht mit der Forschung zusammenhängen. Wir werden alle unerwünschten Ereignisse und andere meldepflichtige Vorfälle gemäß den Melderichtlinien dem Institutional Review Board (IRB) melden. Jedes unerwünschte Ereignis wird über dieses Ereignis dokumentiert, einschließlich einer Beschreibung, Probandennummer, Datum, Ergebnis und Nachsorge.

Die primären Sicherheitsendpunkte der Studie sind das Auftreten unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Anwendung der Studienmedikation. Dazu gehören: Überempfindlichkeit (z. Juckreiz, Hautausschlag und Urtikaria), Bluthochdruck, Hypotonie, Blutungen, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen an der Injektionsstelle, tiefe Venenthrombose oder andere thrombotische Komplikationen. Die Überwachung dieser unerwünschten Ereignisse erfolgt durch direkte Beobachtung (während der Arzneimittelverabreichung), tägliche Besuche der Forschungskrankenschwester in den ersten 7 postoperativen Tagen, Überprüfung der Krankenakte des Patienten und Auflistung dieser Komplikationen in der Society of Thoracic Surgery ( STS)-Datenbank. Die Definition eines Schlaganfalls, eines Myokardinfarkts (MI), eines Mesenterialarterienverschlusses oder eines peripheren Gefäßereignisses basiert auf den STS-Kriterien. Jedes Ereignis, das vom Zeitpunkt der anfänglichen Arzneimittelverabreichung bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus zum Tod führte, wird aufgezeichnet.

Der Hauptprüfarzt ist zusammen mit den Sekundärprüfärzten für die Überwachung, Überprüfung und Analyse der Studiendaten verantwortlich. Dies erfolgt vierteljährlich, es sei denn, ein Problem erfordert sofortige Aufmerksamkeit oder wenn sich ein wiederkehrendes Muster zu einer Notwendigkeit einer häufigeren Überprüfung entwickelt. Eine Zwischenanalyse wird bei 50 % Einschreibung von den Haupt- und Sekundärforschern durchgeführt.