Manejo activo de la anemia preoperatoria en pacientes sometidos a cirugía cardiaca (APART)

La anemia y la transfusión son predictores independientes de morbilidad y mortalidad en la población de pacientes quirúrgicos cardíacos. Aun así, el manejo activo de la anemia preoperatoria no es actualmente el estándar de atención en nuestra institución. El costo asociado con las transfusiones de eritrocitos en los hospitales universitarios de la Universidad de Texas Southwestern (UTSW) supera los veinte millones de dólares anuales, sin incluir los costos asociados con el tratamiento de las complicaciones conocidas de las transfusiones de glóbulos rojos (insuficiencia renal, insuficiencia respiratoria, infección y estadía prolongada, etc.) . El cincuenta por ciento de nuestra población quirúrgica cardíaca sufre de anemia preoperatoria y el 79% de estos pacientes recibirán una o más transfusiones de glóbulos rojos (RBC). Por el contrario, la incidencia de transfusión de glóbulos rojos fue solo del 35% en aquellos sin anemia preoperatoria en el año calendario 2011-12.

El mecanismo de lesión en pacientes con anemia preoperatoria es la duración/intensidad de la exposición a la anemia y la isquemia orgánica resultante, o los efectos nocivos de la(s) transfusión(es) de eritrocitos en sí. El manejo activo de la anemia preoperatoria es una estrategia que intenta minimizar ambos eventos y, al hacerlo, ejercer un efecto aditivo o posiblemente sinérgico para mejorar los resultados clínicos. Un ensayo controlado aleatorio que utilice una estrategia de transfusión estandarizada es un paso necesario para determinar si los aumentos en la hemoglobina preoperatoria conducen a mejores resultados. Un estudio piloto de factibilidad es el primer paso esencial para asegurar la idoneidad de futuros ensayos diseñados para responder a esta importante pregunta.

El estudio APART se lleva a cabo para probar la seguridad y la eficacia del uso de un curso corto (1 a 4 semanas) de EPO más Feraheme para aumentar la masa de eritrocitos. Los resultados se utilizarán para guiar el diseño de un ensayo controlado aleatorio (ECA) que examine los efectos del tratamiento preoperatorio activo de la anemia en la transfusión de eritrocitos y los resultados clínicos. El RCT probará la hipótesis de que un curso corto (1-4 semanas) de EPO más Feraheme es superior al estándar de atención (SOC) para reducir la transfusión y mejorar los resultados en pacientes anémicos programados para cirugía cardíaca. Las medias y las desviaciones estándar derivadas de los datos piloto sobre los cambios en los niveles de hemoglobina, los recuentos de reticulocitos y las diferencias en las transfusiones de eritrocitos y los resultados clínicos se analizarán para su posible uso en los cálculos del tamaño de la muestra para el ECA más grande. Este piloto también proporcionará información para determinar la logística para la finalización oportuna del ECA, y también abordará la recopilación de datos, la gestión de datos, el cumplimiento del protocolo del estudio, las estrategias de transfusión y vigilancia y la clasificación de los resultados clínicos y los eventos adversos.

Los objetivos específicos del estudio piloto incluyen:

1. Determinar la proporción de pacientes que cumplen con todos los criterios de elegibilidad para el estudio y aceptan ser parte de un ensayo aleatorizado de EPO de corta duración más Feraheme suplementario (hasta 3 dosis administradas durante un intervalo de 1 a 4 semanas antes de la cirugía) vs. Manejo estándar de atención en pacientes programados para injerto de derivación coronaria (CABG), cirugía de válvula o CABG/cirugía de válvula.
2. Determinar la adherencia de los pacientes y del equipo de salud a los procedimientos incluidos en el protocolo del estudio (citas programadas, vigilancia y estrategias transfusionales).
3. Determinar el aumento en los niveles de hemoglobina y los recuentos de reticulocitos después de un curso corto de EPO más Feraheme suplementario durante un intervalo de 1 a 4 semanas antes de la fecha de la cirugía frente al tratamiento estándar en pacientes programados para CABG, válvula o CABG/ cirugía de válvula
4. Evaluar las diferencias en la proporción de pacientes que reciben transfusiones de eritrocitos y la cantidad de hemoderivados utilizados (GR, plaquetas y plasma) en los períodos perioperatorio y posoperatorio para aquellos que reciben un tratamiento breve de EPO más Feraheme complementario frente al estándar de atención manejo en pacientes programados para CABG, cirugía valvular o CABG/cirugía valvular.
5. Determinar la frecuencia y la intensidad de los resultados clínicos predefinidos (mortalidad, eventos cardíacos, renales y neurológicos importantes [asociados con anemia] e infección) en los períodos perioperatorio y posoperatorio para aquellos que reciben un curso corto de EPO más Feraheme frente al manejo estándar de atención en pacientes programados para CABG, cirugía de válvula o CABG/cirugía de válvula.

Las diferencias en los niveles de hemoglobina y los recuentos de reticulocitos desde el inicio hasta el día de la cirugía y el día postoperatorio (POD) 5, la proporción de pacientes que reciben transfusiones y la cantidad de hemoderivados utilizados y los eventos clínicos predefinidos se evaluarán entre los dos grupos. Cada paciente se inscribirá en el estudio hasta 28 días antes del día de la cirugía y hasta 30 días después del día de la cirugía. Este estudio piloto de factibilidad inscribirá a 50 sujetos (25 por grupo). Ambos grupos tendrán datos clínicos detallados y muestras biológicas recolectadas.

Visitas y Trámites:

• Detección: Los pacientes que se someten a cirugía cardíaca (CABG, válvula, CABG/válvula) con anemia serán identificados antes de sus operaciones. Características básicas de las historias médicas y quirúrgicas de los pacientes (es decir, edad, sexo, tipo de cirugía) serán evaluados. Si son elegibles para el estudio según los criterios de inclusión/exclusión, recibirán su consentimiento para participar en el estudio.
• Visita de referencia: se revisarán y registrarán los datos demográficos, resultados de laboratorio, signos vitales, historial médico, medicamentos actuales, altura/peso. Se realizará una aleatorización por computadora y el paciente recibirá la primera dosis de los medicamentos del estudio, según se le asignen, luego se controlará cualquier reacción grave (dolor en el pecho, disnea, convulsiones, dolor de cabeza intenso, fiebre, náuseas, vómitos, diarrea, aumento de la presión arterial) . Se recomendará a los pacientes del grupo de control con evidencia de deficiencia de hierro según los criterios de laboratorio que inicien la suplementación con una preparación de hierro oral de venta libre y sin receta (comúnmente se usa sulfato ferroso 325 mg, tres veces al día) que se tomará hasta la operación quirúrgica prevista.
• Visita preoperatoria: los pacientes recibirán la segunda dosis de los medicamentos del estudio según lo asignado. Los signos vitales (frecuencia cardíaca, presión arterial, saturación de oxígeno, temperatura) se registrarán antes y después de la administración del fármaco y luego se controlarán para detectar cualquier evento adverso grave; resultados de laboratorio SOC; Se recolectarán muestras de recuento de reticulocitos, troponina, creatina quinasa-banda miocárdica (CK-MB).
• Día de la cirugía: Se controlarán los signos vitales del paciente (PA, electrocardiograma [EKG], etc.) como parte del estándar de atención. Se recolectarán muestras de recuento de reticulocitos, panel de hierro (incluye transferrina, ferritina, capacidad total de unión de hierro, nivel de hierro). Los resultados de laboratorio SOC, registro de transfusiones, pérdida de sangre estimada, eventos adversos serán monitoreados/registrados.
• POD 2: Se recolectarán muestras de troponina, CK-MB, Rotem (tromboelastometría rotacional). Los pacientes recibirán el fármaco del estudio, según lo asignado, y luego se controlarán los eventos graves.
• POD 1-7: Se monitorearán los signos vitales (BP, EKG, etc.); Los resultados de laboratorio del SOC, el registro de transfusiones y los eventos adversos serán monitoreados/registrados. La pérdida de sangre estimada se registrará únicamente en los POD 1 y 2.
• Otros laboratorios a recolectar: ​​POD 1 - recuento de reticulocitos, panel de hierro, troponina, CK-MB; POD 2 - troponina, CK-MB, Rotem; POD 5 - recuento de reticulocitos, panel de hierro, aspartato transaminasa/alanina transaminasa (AST/ALT); POD 7 - hemograma completo (CBC), recuento de reticulocitos, creatinina; POD 14 o alta (lo que ocurra primero) - CBC, creatinina.

Estrategia de transfusión: se permite la transfusión de eritrocitos durante el bypass cardiopulmonar, durante la cirugía y después por protocolo, cuando se cumplen los criterios. Las transfusiones de glóbulos rojos deben administrarse una unidad a la vez con la medición de los niveles de hemoglobina antes y después de la transfusión junto con los parámetros fisiológicos utilizados para evaluar la idoneidad de la perfusión de órganos. Se estableció un consenso para los umbrales de transfusión entre anestesiólogos, perfusionistas y cirujanos en nuestra práctica. Los umbrales de transfusión implementados en este protocolo reflejan nuestro "estándar de atención" actual; un umbral en el que los médicos generalmente creen que los beneficios de la transfusión de eritrocitos superan los riesgos. La enfermera de investigación registrará el cumplimiento de la estrategia de transfusión y las desviaciones del protocolo se discutirán con el médico tratante registrado y un miembro del equipo de investigación clínica. Sin embargo, el personal de investigación no ordenará ni prohibirá las transfusiones de eritrocitos. Esto se dejará a discreción del médico tratante si lo considera clínicamente necesario. Después de la aleatorización, las historias clínicas de los pacientes se etiquetarán claramente para indicar su participación en el protocolo del estudio.

Estrategia de vigilancia: La decisión de iniciar y continuar administrando dosis de EPO se basa en la evidencia acumulada de ensayos controlados aleatorios y guías de práctica clínica proporcionadas por múltiples sociedades internacionales y de subespecialidades. Existe una heterogeneidad sustancial en los factores que podrían incluirse en una estrategia de vigilancia para minimizar el riesgo de un evento trombótico en este contexto; sin que ninguna estrategia haya demostrado ser superior. La estrategia de vigilancia incluida en este protocolo se deriva de lo que creemos que son los análisis de seguridad más actuales del uso perioperatorio de EPO reflejados en la literatura. La implementación de dichos métodos de vigilancia tiene como objetivo minimizar los eventos adversos posiblemente raros pero potencialmente mortales. Los factores de riesgo considerados en nuestra estrategia de vigilancia incluyen: evidencia de angina inestable o infarto de miocardio, evento trombótico reciente, niveles de hemoglobina asociados con un mayor riesgo de un evento de miocardio, trombocitosis excesiva o evidencia de laboratorio de un estado postoperatorio hipercoagulable. La dosificación de EPO se estratificará según el riesgo del paciente (grado de anemia perioperatoria), el tipo de procedimiento (CABG frente a válvula) y los datos de laboratorio (hgb, Rotem). Todas las dosis se administrarán según las pautas de vigilancia.

Criterio de valoración principal: el objetivo principal es evaluar la tasa de inscripción y el cumplimiento del protocolo de dosificación y las estrategias de vigilancia. Definimos la adherencia exitosa como la adherencia a la dosificación en más del 90% de los pacientes para más del 90% de las dosis consideradas apropiadas por la estrategia de vigilancia. Los resultados secundarios incluirán cambios en los niveles de hemoglobina y recuentos de reticulocitos dentro de los dos grupos desde el inicio hasta el día de la cirugía y el POD 5, el número de unidades de glóbulos rojos transfundidos, la frecuencia de los resultados clínicos preespecificados y la incidencia de eventos adversos en cada uno de los grupos de estudio. . Los datos de este estudio piloto se utilizarán para el análisis de potencia y el diseño del RCT más grande.

Los eventos adversos (AE) son eventos que involucran daño fisiológico, social o psicológico a sujetos o riesgos de daño a sujetos adicionales u otros. Los EA incluyen efectos dañinos esperados e inesperados, y riesgos inesperados de una interacción o intervención. Los AA pueden ser causados ​​por: el artículo de prueba o el procedimiento de prueba, otros aspectos de la interacción o intervención, la condición subyacente del sujeto o el tratamiento estándar concurrente del sujeto. Los EA pueden estar definitivamente relacionados, probablemente relacionados, posiblemente relacionados, es poco probable que estén relacionados o definitivamente no relacionados con la investigación. Informaremos todos los eventos adversos y otras incidencias notificables a la Junta de Revisión Institucional (IRB) según las pautas de informes. Se documentará cualquier evento adverso de ese evento, incluida una descripción, número de sujeto, fecha, resultado y seguimiento.

Los principales criterios de valoración de seguridad del estudio son la incidencia de eventos adversos asociados con el uso de los medicamentos del estudio. Estos incluyen: hipersensibilidad (p. prurito, erupción cutánea y urticaria), hipertensión, hipotensión, hemorragia, náuseas, vómitos, dolor en el lugar de la inyección, trombosis venosa profunda u otras complicaciones trombóticas. La vigilancia de estos eventos adversos se realizará mediante observación directa (durante la administración del fármaco), visitas diarias al lado de la cama por parte de la enfermera investigadora durante los primeros 7 días posteriores a la operación, revisión de la historia clínica del paciente y registro de cualquiera de estas complicaciones en la Sociedad de Cirugía Torácica (Society of Thoracic Surgery). STS) base de datos. La definición de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio (IM), oclusión de la arteria mesentérica o evento vascular periférico se basará en los criterios STS. Se registrará cualquier evento que resulte en la muerte desde el momento de la administración inicial del fármaco hasta el alta hospitalaria.

El Investigador Principal, junto con los Investigadores Secundarios, serán responsables del seguimiento, revisión y análisis de los datos del estudio. Esto se hará trimestralmente a menos que un problema requiera atención inmediata o si un patrón recurrente se convierte en la necesidad de una revisión más frecuente. Los investigadores principal y secundario realizarán un análisis intermedio al 50 % de inscripción.