Aktivní předoperační léčba anémie u pacientů podstupujících kardiochirurgický výkon (APART)

Anémie a transfuze jsou nezávislými prediktory morbidity a mortality v populaci kardiochirurgických pacientů. I přesto není v současné době v našem ústavu aktivní předoperační léčba anémie standardem péče. Náklady spojené s transfuzí erytrocytů v univerzitních nemocnicích University of Texas Southwestern (UTSW) přesahují dvacet milionů dolarů ročně, nezahrnují náklady spojené s léčbou známých komplikací transfuze červených krvinek (renální insuficience, respirační selhání, infekce a prodloužená délka pobytu atd.) . Padesát procent naší kardiochirurgické populace trpí předoperační anémií a 79 % těchto pacientů dostane jednu nebo více transfuzí červených krvinek (RBC). Naproti tomu u pacientů bez předoperační anémie byla v kalendářním roce 2011-12 incidence transfuze erytrocytů pouze 35 %.

Mechanismus poranění u pacientů s předoperační anémií je buď trvání/intenzita expozice anémie a výsledná orgánová ischemie, nebo škodlivé účinky samotné transfuze (transfuzí) erytrocytů. Aktivní předoperační léčba anémie je strategie, která se snaží minimalizovat obě tyto příhody, a přitom vyvinout aditivní nebo možná synergický efekt na zlepšení klinických výsledků. Randomizovaná kontrolovaná studie využívající standardizovanou transfuzní strategii je nezbytným krokem ke stanovení, zda zvýšení předoperačního hemoglobinu povede ke zlepšení výsledků. Pilotní studie proveditelnosti je prvním zásadním krokem k zajištění přiměřenosti budoucích zkoušek navržených k zodpovězení této důležité otázky.

Studie APART se provádí s cílem otestovat bezpečnost a účinnost použití krátkodobé (1-4 týdny) EPO plus Feraheme ke zvýšení hmoty erytrocytů. Zjištění budou použita jako vodítko pro návrh randomizované, kontrolované studie (RCT), která zkoumá účinky aktivní předoperační léčby anémie na transfuzi erytrocytů a klinické výsledky. RCT bude testovat hypotézu, že krátkodobý (1-4 týdny) EPO plus Feraheme je lepší než standardní péče (SOC) ve snížení transfuze a zlepšení výsledků u anemických pacientů plánovaných na kardiochirurgický výkon. Průměry a standardní odchylky odvozené z pilotních dat o změnách hladin hemoglobinu, počtu retikulocytů a rozdílech v transfuzích erytrocytů a klinických výsledcích budou analyzovány pro možné použití při výpočtech velikosti vzorku pro větší RCT. Tento pilotní projekt také poskytne informace pro stanovení logistiky pro včasné dokončení RCT a bude se také zabývat sběrem dat, správou dat, dodržováním protokolu studie, strategiemi transfuze a dohledu a klasifikací klinických výsledků a nežádoucích příhod.

Konkrétní cíle pilotní studie zahrnují:

1. Stanovit podíl pacientů, kteří splňují všechna kritéria způsobilosti pro studii a souhlasí s tím, že budou součástí randomizované studie krátkodobého EPO plus doplňkového přípravku Feraheme (až 3 dávky podané v intervalu 1–4 týdnů před operací) vs. standardní péče o pacienty, u kterých je plánován koronární bypass (CABG), operace chlopně nebo operace CABG/chlopně.
2. Zjistit, jak pacienti a zdravotnický tým dodržují postupy zahrnuté v protokolu studie (plánované schůzky, dohled a strategie transfuze).
3. Stanovení zvýšení hladin hemoglobinu a počtu retikulocytů po krátké kúře EPO plus doplňkové Ferahem v intervalu 1-4 týdnů před datem operace vs. standardní péče o pacienty s plánovaným CABG, chlopní nebo CABG/ operace chlopně.
4. Posoudit rozdíly v podílu pacientů, kteří dostávají transfuze erytrocytů a počtu použitých krevních produktů (RBC, krevní destičky a plazma) v peri- a pooperačním období u pacientů, kteří dostávají krátkodobou léčbu EPO plus doplňkovou Ferahem, oproti standardní péči management u pacientů plánovaných na CABG, operaci chlopně nebo CABG/chlopně.
5. Stanovit frekvenci a intenzitu předem definovaných klinických výsledků (úmrtnost, závažné srdeční, renální, neurologické příhody [spojené s anémií] a infekcí) v peri- a pooperačním období u těch, kteří dostávají krátkou kúru EPO plus Feraheme vs. standardní péče o pacienty plánované na CABG, operaci chlopně nebo CABG/chlopenní operaci.

Mezi těmito dvěma skupinami budou hodnoceny rozdíly v hladinách hemoglobinu a počtu retikulocytů od výchozí hodnoty do dne operace a dne po operaci (POD) 5, podíl pacientů dostávajících transfuze a počet použitých krevních produktů a předem definované klinické příhody. Každý pacient bude zařazen do studie do 28 dnů před dnem operace a po dobu až 30 dnů po dni operace. Do této pilotní studie proveditelnosti bude zařazeno 50 subjektů (25 na skupinu). Obě skupiny budou mít shromážděny podrobné klinické údaje a biologické vzorky.

Návštěvy a procedury:

• Screening: Pacienti podstupující kardiochirurgický výkon (CABG, chlopeň, CABG/chlopeň) s anémií budou identifikováni před operací. Základní rysy lékařské a chirurgické historie pacientů (tj. věk, pohlaví, typ operace). Pokud jsou způsobilí pro studii na základě kritérií pro zařazení/vyloučení, budou se studiem souhlasit.
• Základní návštěva: Budou přezkoumány a zaznamenány údaje o demografii, laboratorních výsledcích, vitálních funkcích, anamnéze, současných lécích, výšce/hmotnosti. Provede se randomizace pomocí počítače a pacient dostane 1. dávku studovaného léčiva, jak mu byla přidělena, a poté bude sledována na případné závažné reakce (bolest na hrudi, dušnost, křeče, silná bolest hlavy, horečka, nevolnost, zvracení, průjem, zvýšení TK) . Pacientům v kontrolní skupině s prokázaným nedostatkem železa podle laboratorních kritérií bude doporučeno zahájit suplementaci volně prodejným perorálním přípravkem železa (běžně se používá síran železnatý 325 mg, třikrát denně), který bude užíván do plánovaný chirurgický zákrok.
• Předoperační návštěva: Pacienti dostanou 2. dávku studovaných léků, jak jim bylo přiděleno. Vitální funkce (srdeční tep, TK, saturace kyslíkem, teplota) budou zaznamenávány před a po podání léku a poté sledovány na případné závažné nežádoucí účinky; laboratorní výsledky SOC; odeberou se vzorky počtu retikulocytů, troponinu, kreatinkinázy-myokardiálního pruhu (CK-MB).
• Den operace: Vitální funkce pacienta (TK, elektrokardiogram [EKG] atd.) budou monitorovány jako součást standardní péče. Odeberou se vzorky počtu retikulocytů, panelu železa (zahrnuje transferin, feritin, celkovou vazebnou kapacitu pro železo, hladinu železa). Budou sledovány/zaznamenávány výsledky SOC laboratoře, záznam o transfuzích, odhadovaná krevní ztráta, nežádoucí příhody.
• POD 2: Budou odebrány vzorky troponinu, CK-MB, Rotem (rotační tromboelastometrie). Pacienti dostanou studovaný lék, jak jim bylo přiděleno, a poté budou monitorováni na závažné příhody.
• POD 1-7: Budou monitorovány vitální funkce (BP, EKG atd.); Budou sledovány/zaznamenávány laboratorní výsledky SOC, záznamy o transfuzích a nežádoucích příhodách. Odhadovaná krevní ztráta bude zaznamenána pouze v POD 1 a 2.
• Další laboratoř k odběru: POD 1 - počet retikulocytů, panel železa, troponin, CK-MB; POD 2 - troponin, CK-MB, Rotem; POD 5 - počet retikulocytů, železný panel, aspartáttransamináza/alanintransamináza (AST/ALT); POD 7 - kompletní krevní obraz (CBC), počet retikulocytů, kreatinin; POD 14 nebo výtok (podle toho, co nastane dříve) - CBC, kreatinin.

Transfuzní strategie: Transfuze erytrocytů je povolena během kardiopulmonálního bypassu, během operace a poté podle protokolu, pokud jsou splněna kritéria. Transfuze erytrocytů by měly být podávány po jedné jednotce s měřením hladin hemoglobinu před a po transfuzi spolu s fyziologickými parametry používanými k posouzení adekvátnosti orgánové perfuze. Mezi anesteziology, perfuzionisty a chirurgy v naší praxi došlo ke shodě ohledně transfuzních prahů. Transfuzní prahy implementované v tomto protokolu odrážejí náš současný „standard péče“; práh, při kterém lékaři obecně věří, že přínosy transfuze erytrocytů převažují nad riziky. Dodržování transfuzní strategie bude evidovat výzkumná sestra a protokolární odchylky projedná se záznamovým ošetřujícím lékařem a členem klinického výzkumného týmu. Výzkumní pracovníci však nebudou nařizovat ani zakazovat transfuze erytrocytů. To bude ponecháno na uvážení ošetřujícího lékaře (lékařů), pokud to bude považovat za klinicky nutné. Po randomizaci budou pacientovy diagramy jasně označeny, aby indikovaly účast v protokolu studie.

Strategie dozoru: Rozhodnutí zahájit a pokračovat v podávání dávek EPO je založeno na důkazech získaných z randomizovaných kontrolovaných studií a pokynů pro klinickou praxi poskytnutých mnoha subspecializovanými a mezinárodními společnostmi. Existuje podstatná heterogenita faktorů, které by mohly být zahrnuty do strategie sledování, aby se minimalizovalo riziko trombotické příhody v tomto prostředí; s žádnou strategií, která se neprokázala jako lepší. Strategie dohledu zahrnutá v tomto protokolu vychází z toho, o čem se domníváme, že je to nejaktuálnější bezpečnostní analýzy perioperačního použití EPO uvedené v literatuře. Implementace těchto metod sledování má za cíl minimalizovat možné vzácné, ale potenciálně život ohrožující nežádoucí příhody. Mezi rizikové faktory zvažované v naší strategii sledování patří: průkaz nestabilní anginy pectoris nebo infarkt myokardu, nedávná trombotická příhoda, hladiny hemoglobinu spojené s vyšším rizikem myokardiální příhody, nadměrná trombocytóza nebo laboratorní důkazy hyperkoagulačního pooperačního stavu. Dávkování EPO bude stratifikováno na základě rizika pacienta (stupeň perioperační anémie), typu výkonu (CABG vs. chlopeň) a laboratorních údajů (hgb, Rotem). Všechny dávky budou podávány podle pokynů pro dohled.

Primární cílový bod: Primárním cílem je vyhodnotit počet zapsaných pacientů a dodržování protokolu dávkování a strategií sledování. Úspěšnou adherenci definujeme jako dodržování dávkování u více než 90 % pacientů u více než 90 % dávek, které strategie sledování považuje za vhodné. Sekundární výsledky budou zahrnovat změny v hladinách hemoglobinu a počtu retikulocytů ve dvou skupinách od výchozí hodnoty do dne operace a POD 5, počet jednotek RBC transfundovaných, frekvenci předem specifikovaných klinických výsledků a výskyt nežádoucích účinků v každé ze studijních skupin . Data z této pilotní studie budou použita pro analýzu výkonu a návrh většího RCT.

Nežádoucí příhody (AE) jsou příhody, které zahrnují fyziologické, sociální nebo psychologické poškození subjektů nebo rizika poškození dalších subjektů nebo jiných. AE zahrnují očekávané a neočekávané škodlivé účinky a neočekávaná rizika interakce nebo intervence. AE mohou být způsobeny: testovaným předmětem nebo testovací procedurou, jinými aspekty interakce nebo intervence, základním stavem subjektu nebo souběžnou standardní léčbou subjektu. AE mohou být určitě příbuzné, pravděpodobně související, možná související, nepravděpodobné, že budou souviset, nebo rozhodně nesouvisí s výzkumem. Všechny nežádoucí příhody a další incidence podléhající hlášení budeme hlásit Institutional Review Board (IRB) podle pokynů pro hlášení. Jakákoli nežádoucí příhoda bude zdokumentována, včetně popisu, čísla subjektu, data, výsledku a následného sledování.

Primárními bezpečnostními koncovými body studie je výskyt nežádoucích účinků spojených s užíváním studovaných léků. Patří mezi ně: přecitlivělost (např. svědění, vyrážka a kopřivka), hypertenze, hypotenze, krvácení, nauzea, zvracení, bolest v místě vpichu, hluboká žilní trombóza nebo jiné trombotické komplikace. Sledování těchto nežádoucích příhod bude prováděno přímým pozorováním (během podávání léku), každodenními návštěvami výzkumné sestry u lůžka po dobu prvních 7 pooperačních dnů, kontrolou zdravotní dokumentace pacienta a uvedením kterékoli z těchto komplikací ve Společnosti hrudní chirurgie ( databáze STS). Definice cévní mozkové příhody, infarktu myokardu (MI), okluze mezenterické tepny nebo periferní cévní příhody bude založena na kritériích STS. Jakákoli událost vedoucí k úmrtí od počátečního podání léku do propuštění z nemocnice bude zaznamenána.

Hlavní zkoušející spolu se sekundárními zkoušejícími budou zodpovědní za monitorování, přezkoumání a analýzu dat studie. To se bude provádět čtvrtletně, pokud problém nevyžaduje okamžitou pozornost nebo pokud se opakující se vzorec vyvine v potřebu častějšího přezkoumání. Průběžná analýza bude provedena při 50% účasti hlavního a sekundárního zkoušejícího.