Manejo Ativo da Anemia Pré-Operatória em Pacientes Submetidos à Cirurgia Cardíaca (APART)

Anemia e transfusão são preditores independentes de morbidade e mortalidade na população de pacientes cirúrgicos cardíacos. Mesmo assim, o manejo ativo da anemia pré-operatória não é atualmente o padrão de atendimento em nossa instituição. O custo associado às transfusões de eritrócitos nos Hospitais Universitários da University of Texas Southwestern (UTSW) excede vinte milhões de dólares anualmente, não incluindo os custos associados ao tratamento de complicações conhecidas de transfusões de hemácias (insuficiência renal, insuficiência respiratória, infecção e tempo prolongado de internação, etc.) . Cinquenta por cento de nossa população cirúrgica cardíaca sofre de anemia pré-operatória e 79% desses pacientes receberão uma ou mais transfusões de glóbulos vermelhos (RBC). Em contraste, a incidência de transfusão de hemácias foi de apenas 35% naqueles sem anemia pré-operatória no ano civil de 2011-12.

O mecanismo de lesão em pacientes com anemia pré-operatória é a duração/intensidade da exposição à anemia e a isquemia do órgão resultante ou os efeitos nocivos da(s) própria(s) transfusão(ões) de eritrócitos. O manejo ativo da anemia pré-operatória é uma estratégia que tenta minimizar esses dois eventos e, ao fazê-lo, exercer um efeito aditivo ou possivelmente sinérgico na melhoria dos resultados clínicos. Um estudo randomizado controlado utilizando uma estratégia de transfusão padronizada é um passo necessário para determinar se o aumento da hemoglobina pré-operatória leva a melhores resultados. Um estudo-piloto de viabilidade é o primeiro passo essencial para garantir a adequação de futuros ensaios destinados a responder a esta importante questão.

O estudo APART está sendo conduzido para testar a segurança e a eficácia do uso de um curso curto (1-4 semanas) de EPO mais Feraheme para aumentar a massa de eritrócitos. Os resultados serão usados ​​para orientar a concepção de um estudo randomizado e controlado (RCT) que examina os efeitos do tratamento ativo da anemia pré-operatória na transfusão de eritrócitos e resultados clínicos. O RCT testará a hipótese de que um curso curto (1-4 semanas) de EPO mais Feraheme é superior ao padrão de tratamento (SOC) na redução da transfusão e na melhora dos resultados em pacientes anêmicos agendados para cirurgia cardíaca. Médias e desvios padrão derivados de dados piloto sobre mudanças nos níveis de hemoglobina, contagens de reticulócitos e diferenças em transfusões de eritrócitos e resultados clínicos serão analisados ​​para possível uso em cálculos de tamanho de amostra para o RCT maior. Este piloto também fornecerá informações para determinar a logística para a conclusão oportuna do RCT e também abordará a coleta de dados, gerenciamento de dados, adesão ao protocolo do estudo, estratégias de transfusão e vigilância e classificação de resultados clínicos e eventos adversos.

Os objetivos específicos do estudo piloto incluem:

1. Determinar a proporção de pacientes que preenchem todos os critérios de elegibilidade para o estudo e concordam em fazer parte de um estudo randomizado de EPO de curta duração mais Feraheme suplementar (até 3 doses administradas em um intervalo de 1-4 semanas antes da cirurgia) vs. • gerenciamento padrão de atendimento em pacientes agendados para cirurgia de revascularização miocárdica (CABG), cirurgia valvular ou CABG/cirurgia valvular.
2. Determinar a adesão dos pacientes e equipe de saúde aos procedimentos incluídos no protocolo do estudo (agendamento de consultas, vigilância e estratégias transfusionais).
3. Para determinar o aumento nos níveis de hemoglobina e contagens de reticulócitos após um curso curto de EPO mais Feraheme suplementar durante um intervalo de 1-4 semanas antes da data da cirurgia versus padrão de tratamento em pacientes agendados para CABG, válvula ou CABG/ cirurgia valvular.
4. Avaliar as diferenças na proporção de pacientes que receberam transfusões de eritrócitos e no número de hemoderivados utilizados (hemácias, plaquetas e plasma) nos períodos peri e pós-operatórios para aqueles que receberam um curso curto de EPO mais Feraheme suplementar versus tratamento padrão manejo em pacientes agendados para CABG, válvula ou CABG/cirurgia valvular.
5. Determinar a frequência e a intensidade dos resultados clínicos predefinidos (mortalidade, eventos cardíacos, renais, neurológicos graves [associados à anemia] e infecção) nos períodos peri e pós-operatórios para aqueles que receberam um curso curto de EPO mais Feraheme versus tratamento padrão de tratamento em pacientes agendados para CABG, válvula ou CABG/cirurgia de válvula.

Diferenças nos níveis de hemoglobina e contagens de reticulócitos desde o início até o dia da cirurgia e dia pós-operatório (POD) 5, proporção de pacientes recebendo transfusões e número de hemoderivados utilizados e os eventos clínicos pré-definidos serão avaliados entre os dois grupos. Cada paciente será incluído no estudo até 28 dias antes do dia da cirurgia e até 30 dias após o dia da cirurgia. Este estudo piloto de viabilidade envolverá 50 indivíduos (25 por grupo). Ambos os grupos terão dados clínicos detalhados e amostras biológicas coletadas.

Visitas e Procedimentos:

• Triagem: Pacientes submetidos a cirurgia cardíaca (CABG, válvula, CABG/válvula) com anemia serão identificados antes de suas operações. Características básicas dos históricos médicos e cirúrgicos do paciente (ou seja, idade, sexo, tipo de cirurgia) serão rastreados. Se elegíveis para o estudo com base nos critérios de inclusão/exclusão, eles serão consentidos no estudo.
• Visita inicial: Dados sobre dados demográficos, resultados de laboratório, sinais vitais, histórico médico, medicamentos atuais, altura/peso serão revisados ​​e registrados. A randomização por computador será feita e o paciente receberá a 1ª dose dos medicamentos do estudo, conforme designado, então monitorado para quaisquer reações graves (dor no peito, dispneia, convulsões, dor de cabeça intensa, febre, náusea, vômito, diarreia, aumento da PA) . Os pacientes do grupo controle com evidência de deficiência de ferro por critérios laboratoriais serão aconselhados a iniciar a suplementação com uma preparação oral de ferro sem receita médica (sulfato ferroso 325 mg, três vezes ao dia é comumente usado) a ser tomada até a operação cirúrgica planejada.
• Visita pré-operatória: os pacientes receberão a 2ª dose dos medicamentos do estudo conforme designado. Os sinais vitais (frequência cardíaca, PA, saturação de oxigênio, temperatura) serão registrados antes e depois da administração do medicamento e, então, monitorados quanto a quaisquer eventos adversos graves; resultados de laboratório SOC; serão coletadas amostras de contagem de reticulócitos, troponina, creatina quinase-banda miocárdica (CK-MB).
• Dia da cirurgia: Os sinais vitais do paciente (PA, eletrocardiograma [ECG], etc.) serão monitorados como parte do tratamento padrão. Serão coletadas amostras de contagem de reticulócitos, painel de ferro (inclui transferrina, ferritina, capacidade total de ligação de ferro, nível de ferro). Os resultados do laboratório SOC, registro de transfusões, perda de sangue estimada, eventos adversos serão monitorados/registrados.
• DPO 2: Serão coletadas amostras de troponina, CK-MB, Rotem (tromboelastometria rotacional). Os pacientes receberão o medicamento do estudo, conforme designado, e depois serão monitorados quanto a eventos graves.
• POD 1-7: Os sinais vitais (PA, EKG, etc) serão monitorados; Os resultados do laboratório SOC, registro de transfusões e eventos adversos serão monitorados/registrados. A perda de sangue estimada será registrada apenas no POD 1 e 2.
• Outros exames laboratoriais a serem coletados: POD 1 - contagem de reticulócitos, painel de ferro, troponina, CK-MB; POD 2 - troponina, CK-MB, Rotem; POD 5 - contagem de reticulócitos, painel de ferro, aspartato transaminase/alanina transaminase (AST/ALT); POD 7 - hemograma completo, contagem de reticulócitos, creatinina; POD 14 ou descarga (o que ocorrer primeiro) - Hemograma, creatinina.

Estratégia de Transfusão: A transfusão de eritrócitos é permitida durante a circulação extracorpórea, durante a cirurgia e posteriormente por protocolo, quando os critérios forem atendidos. As transfusões de hemácias devem ser administradas uma unidade de cada vez, com medição dos níveis de hemoglobina pré e pós-transfusão, juntamente com os parâmetros fisiológicos usados ​​para avaliar a adequação da perfusão dos órgãos. Um consenso para limiares de transfusão foi estabelecido entre anestesiologistas, perfusionistas e cirurgiões em nossa prática. Os limites de transfusão implementados neste protocolo refletem nosso "padrão de atendimento" atual; um limiar no qual os médicos geralmente acreditam que os benefícios da transfusão de eritrócitos superam os riscos. A adesão à estratégia de transfusão será registrada pela enfermeira pesquisadora e os desvios do protocolo serão discutidos com o médico assistente registrado e um membro da equipe de pesquisa clínica. No entanto, a equipe de pesquisa não solicitará nem proibirá transfusões de eritrócitos. Isso ficará a critério do(s) médico(s) assistente(s) se ele/ela considerar clinicamente necessário. Após a randomização, os prontuários dos pacientes serão claramente identificados para indicar a participação no protocolo do estudo.

Estratégia de Vigilância: A decisão de iniciar e continuar administrando doses de EPO é baseada em evidências acumuladas de ensaios controlados randomizados e diretrizes de prática clínica fornecidas por várias subespecialidades e sociedades internacionais. Existe uma heterogeneidade substancial em fatores que poderiam ser incluídos em uma estratégia de vigilância para minimizar o risco de um evento trombótico nesse cenário; sem nenhuma estratégia comprovadamente superior. A estratégia de vigilância incluída neste protocolo deriva, o que acreditamos ser, das análises de segurança mais atuais do uso perioperatório de EPO refletidas na literatura. A implementação de tais métodos de vigilância destina-se a minimizar os eventos adversos possivelmente raros, mas potencialmente fatais. Os fatores de risco considerados em nossa estratégia de vigilância incluem: evidência de angina instável ou infarto do miocárdio, evento trombótico recente, níveis de hemoglobina associados a um maior risco de evento miocárdico, trombocitose excessiva ou evidência laboratorial de um estado pós-operatório hipercoagulável. A dosagem de EPO será estratificada com base no risco do paciente (grau de anemia perioperatória), tipo de procedimento (CABG vs. válvula) e dados laboratoriais (hgb, Rotem). Todas as doses serão administradas de acordo com as diretrizes de vigilância.

Ponto Final Primário: O objetivo primário é avaliar a taxa de inscrição e adesão ao protocolo de dosagem e estratégias de vigilância. Definimos adesão bem-sucedida como adesão à dosagem em mais de 90% dos pacientes para mais de 90% das doses consideradas apropriadas pela estratégia de vigilância. Os resultados secundários incluirão alterações nos níveis de hemoglobina e contagens de reticulócitos dentro dos dois grupos desde o início até o dia da cirurgia e POD 5, número de unidades de hemácias transfundidas, frequência de resultados clínicos pré-especificados e incidência de eventos adversos em cada um dos grupos de estudo . Os dados deste estudo piloto serão usados ​​para a análise de poder e projeto do RCT maior.

Eventos adversos (EAs) são eventos que envolvem danos fisiológicos, sociais ou psicológicos aos indivíduos ou riscos de danos a indivíduos adicionais ou outros. Os EAs incluem efeitos nocivos esperados e inesperados e riscos inesperados de uma interação ou intervenção. Os EAs podem ser causados ​​por: o artigo de teste ou procedimento de teste, outros aspectos da interação ou intervenção, a condição subjacente do sujeito ou o tratamento padrão concomitante do sujeito. Os EAs podem estar definitivamente relacionados, provavelmente relacionados, possivelmente relacionados, improváveis ​​de estarem relacionados ou definitivamente não relacionados à pesquisa. Relataremos todos os eventos adversos e outras incidências notificáveis ​​ao Conselho de Revisão Institucional (IRB) de acordo com as diretrizes de notificação. Qualquer evento adverso será documentado desse evento, incluindo uma descrição, número do sujeito, data, resultado e acompanhamento.

Os objetivos primários de segurança do estudo são a incidência de eventos adversos associados ao uso dos medicamentos do estudo. Estes incluem: hipersensibilidade (p. prurido, erupção cutânea e urticária), hipertensão, hipotensão, sangramento, náusea, vômito, dor no local da injeção, trombose venosa profunda ou outras complicações trombóticas. A vigilância desses eventos adversos será realizada por observação direta (durante a administração do medicamento), visitas diárias à beira do leito pela enfermeira pesquisadora durante os primeiros 7 dias pós-operatórios, revisão do prontuário médico do paciente e listagem de qualquer uma dessas complicações na Sociedade de Cirurgia Torácica ( banco de dados STS). A definição de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio (IM), oclusão da artéria mesentérica ou evento vascular periférico será baseada nos critérios STS. Qualquer evento que resulte em morte desde o momento da administração inicial do medicamento até a alta hospitalar será registrado.

O Investigador Principal, junto com os Investigadores Secundários, será responsável pelo monitoramento, revisão e análise dos dados do estudo. Isso será feito trimestralmente, a menos que um problema exija atenção imediata ou se um padrão recorrente se desenvolver e exigir uma revisão mais frequente. Uma análise intermediária será feita com 50% de inscrição pelos investigadores principais e secundários.