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Palovarotene 治疗 FOP 受试者骨质增生的疗效和安全性研究

2021年1月29日 更新者：Clementia Pharmaceuticals Inc.

RARγ 特异性激动剂（Palovarotene）治疗进行性骨化性纤维发育不良 (FOP) 患者骨质增生的第 2 期随机、双盲、安慰剂对照疗效和安全性研究

进行性骨化性纤维发育不良 (FOP) 是一种罕见的严重致残性疾病，其特征是疼痛、反复发作的软组织肿胀（突然发作），导致肌肉、肌腱和韧带中异常的骨形成。 发作开始于生命早期，可能自发发生或在软组织创伤、疫苗接种或流感感染后发生。 反复发作通过锁定关节逐渐限制运动，导致功能和残疾的累积丧失。 FOP 的小鼠模型已证明视黄酸受体 (RAR) γ 激动剂能够防止损伤后的异位骨化 (HO)。 该研究的目的是评估 palovarotene（一种 RAR γ 激动剂）是否会在 FOP 受试者发作期间和发作后预防 HO。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

主要目的是评估不同剂量的 palovarotene 在 FOP 受试者的发作部位预防 HO 的能力，如通过普通 X 光片评估的那样。

这是一项 2 期、多中心、随机、双盲、赞助商非盲、安慰剂对照研究。 两组受试者将被随机分配到不同的 palovarotene 给药方案中，为期 6 周（42 天）的治疗期。 该研究将包括三个阶段：

  1. A 筛查期发生在明显发作后 7 天内。 第一剂研究药物将在发作后 7 天内服用。
  2. 双盲治疗期为 6 周（42 天）。
  3. 为期 6 周（42 天）的随访期。

受试者的初始队列（队列 1）将以 3:1 的比例每天随机分配至 palovarotene 或安慰剂，持续 42 天。 队列 1 中随机分配至 palovarotene 的受试者将接受初始日剂量 10 mg，持续 14 天，然后每天 5 mg，持续 28 天。

在队列 2 中，符合所有纳入/排除标准的新 FOP 受试者将以 3:3:2 的比例随机分配到两种 palovarotene 剂量方案（10 mg 14 天和 5 mg 28 天；5 mg 14 天和 2.5 mg 28 天）或每天服用安慰剂，持续 42 天。 剂量将根据体重进行调整，受试者随机分为三个体重范围类别（20 至 <40 公斤、40 至 <60 公斤和≥60 公斤）。

完成研究但仍符合资格要求的受试者将有机会参加开放标签扩展研究。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

40

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 法国
      • Paris、法国
        • Hôpital Necker-Enfants Malades, Department of Genetics
  • 美国
    • California
      • San Francisco、California、美国、94143
        • University of California San Francisco, Division of Endocrinology and Metabolism
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
        • University of Pennsylvania, Center for Research in FOP & Related Disorders
  • 英国
    • Middlesex
      • Stanmore、Middlesex、英国、HA7 4LP
        • The Royal National Orthopaedic Hospital, Brockley Hill

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

6年 及以上 (孩子、成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 书面、签名并注明日期的知情主体/父母同意书或适合年龄的同意书。
  • 临床诊断为典型的进行性骨化性纤维发育不良 (FOP) 的受试者。
  • 在研究第 1 天（研究药物开始）后 7 天内出现明显的症状发作，定义为存在以下六种症状中的至少两种：疼痛、软组织肿胀、运动范围减小、僵硬、发红, 和温暖. 爆发必须由医生在筛选访问时确认。
  • 突发在四肢区域（上肢或下肢）、腹部或胸部；并且受试者已经、正在接受或愿意接受符合标准护理的治疗，其中可能包括也可能不包括口服泼尼松（2 mg/kg PO 至最大剂量为每天 100 mg），持续 4 天。
  • 禁欲或使用两种高效的避孕方法。
  • 受试者必须易于接受治疗和随访。 居住在远离研究地点的受试者必须能够并愿意前往该地点进行初始和所有后续访问。

排除标准：

  • 体重 <20 公斤。
  • 任何部位并发不愈合骨折。
  • 在发作部位完全固定关节。
  • 受试者无法使用 X 线平片进行影像学评估。
  • 如果目前正在使用维生素 A 或 β 胡萝卜素、含有维生素 A 或 β 胡萝卜素的多种维生素，或草药制剂、鱼油，并且不能或不愿在研究期间停止使用这些产品。
  • 在筛选前的过去 30 天内接触过合成口服维甲酸（签署知情同意书）。
  • 由于假性脑瘤的潜在风险增加，同时使用四环素治疗。
  • 对类视黄醇或乳糖过敏或超敏反应的历史。
  • 作为 CYP450 3A4 活性抑制剂或诱导剂的伴随药物。
  • 淀粉酶或脂肪酶高于正常上限 1.5 倍或有慢性胰腺炎病史。
  • 天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶升高 > 正常上限的 2.5 倍。
  • 空腹甘油三酯>400 mg/dL，有或没有治疗。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：三倍

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：Palovarotene 剂量水平 1（队列 1）
剂量水平 1 中 palovarotene 的剂量为 10 mg，每天一次，持续 14 天，然后是 5 mg，每天一次，持续 28 天。
药品：紫罗兰酮
Palovarotene 每天大约在同一时间口服一次。 打开粉末填充的硬明胶胶囊并将内容物添加到特定食物中。
实验性的：Palovarotene 剂量水平 2（队列 2）
剂量水平 2 中 palovarotene 的体重调整剂量为 10 mg palovarotene 每天一次，然后是 5 mg 每天一次，持续 28 天。
药品：紫罗兰酮
Palovarotene 每天大约在同一时间口服一次。 打开粉末填充的硬明胶胶囊并将内容物添加到特定食物中。
实验性的：Palovarotene 剂量水平 3（队列 2）
剂量水平 3 中 palovarotene 的体重调整剂量为 5 mg palovarotene 每天一次，然后是 2.5 mg 每天一次，持续 28 天。
药品：紫罗兰酮
Palovarotene 每天大约在同一时间口服一次。 打开粉末填充的硬明胶胶囊并将内容物添加到特定食物中。
安慰剂比较：糖丸
安慰剂比较剂将每天服用一次，持续时间与队列 1 和队列 2 中的 palovarotene 剂量组相同。
药品：安慰剂

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
第 6 周的响应者百分比
大体时间：基线（第 1 天）和第 6 周（第 42 天）
反应者定义为在第 6 周通过 X 线平片评估的与基线相比在突发部位没有或极少新异位骨化 (HO) 的受试者。最小新 HO 定义为新 HO，并且两者的 HO 评分 <= 3前/后 (AP) 和横向投影（或者如果一个视图不可解释或不可评估，则使用剩余的可评估视图）。 HO 分数范围从 0 到 6，其中 0 = 没有 HO，6 = 单个连续 HO，最长尺寸 > 任何投影中参考正位骨的 2 倍直径。 使用了 2 个预测中的最高 HO 分数。 显示了主要阅读评论的结果。 Primary Read 过程包括具有共识裁决的双读放射学审查范式。 射线照相术和 CT 扫描按扫描类型、突发区域和成像时间点独立检查，以确定射线照相术是否足以测量新的 HO 形成。 仅评估具有可解释结果的受试者。
基线（第 1 天）和第 6 周（第 42 天）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
在第 6 周和第 12 周出现新 HO 的受试者百分比
大体时间：第 6 周和第 12 周（第 84 天）
低剂量 CT 扫描用作 HO 的二次成像评估，并在与平片相同的时间点进行。 分析了在第 6 周和第 12 周通过 CT 扫描和/或 X 线平片评估的突发部位出现新 HO（无论新 HO 的数量如何）的受试者百分比。 结果来自 Global Read 评论。 整体全局读取过程允许在所有时间点同时审查所有模式，并在审查时提供对选定临床数据的访问。
第 6 周和第 12 周（第 84 天）
第 6 周和第 12 周在爆发点形成的新 H2O 数量（面积）相对于基线的变化
大体时间：基线，第 6 周和第 12 周
X 线平片的解释记录了 AP 和侧位 X 线片视图上的 HO 量（面积）。 每个视图的面积是突发位置所有新 HO 的总和（因此，如果有多个 HO 病变，则确定每个病变的面积，然后将所有病变的总和相加以获得总新何）。 该新 HO 总和用于分析新 HO 的面积。 显示了主要阅读评论的结果。
基线，第 6 周和第 12 周
第 12 周的响应者百分比
大体时间：基线和第 12 周
反应者定义为在第 12 周时通过 X 线平片评估的与基线相比在发作部位没有或极少新 HO 的受试者。最小新 HO 定义为 AP 和 HO 评分 <= 3 的新 HO横向投影（或者如果一个视图不可解释或不可评估，则使用剩余的可评估视图）。 HO 分数范围从 0 到 6，其中 0 = 没有 HO，6 = 单个连续 HO，最长尺寸 > 任何投影中参考正位骨骼的 2 倍直径。 使用了 2 个预测中的最高 HO 分数。 显示了主要阅读评论的结果。 Primary Read 过程包括具有共识裁决的双读放射学审查范式。 射线照相术和 CT 扫描按扫描类型、突发区域和成像时间点独立检查，以确定射线照相术是否足以测量新的 HO 形成。
基线和第 12 周
第 2、4、6 和 12 周骨特异性碱性磷酸酶相对于基线的变化
大体时间：基线，第 2、4、6 和 12 周
收集了用于分析软骨、骨骼、血管生成和炎症生物标志物的血液和尿液样本。 骨特异性碱性磷酸酶作为骨和软骨生物标志物进行分析。
基线，第 2、4、6 和 12 周
第 2、4、6 和 12 周时 C 反应蛋白相对于基线的变化
大体时间：基线，第 2、4、6 和 12 周
收集了用于分析软骨、骨骼、血管生成和炎症生物标志物的血液和尿液样本。 C反应蛋白被分析为炎症生物标志物。
基线，第 2、4、6 和 12 周
第 2、4、6 和 12 周时 C 端端肽相对于基线的变化
大体时间：基线，第 2、4、6 和 12 周
收集了用于分析软骨、骨骼、血管生成和炎症生物标志物的血液和尿液样本。 C 末端肽被分析为骨和软骨生物标志物。
基线，第 2、4、6 和 12 周
第 2、4、6 和 12 周时 1 型前胶原 N 末端前肽相对于基线的变化
大体时间：基线，第 2、4、6 和 12 周
收集了用于分析软骨、骨骼、血管生成和炎症生物标志物的血液和尿液样本。 1 型前胶原 N 末端前肽被分析为骨和软骨生物标志物。
基线，第 2、4、6 和 12 周
第 2、4、6 和 12 周时 1 型原胶原 C 末端前肽生物标志物相对于基线的变化
大体时间：基线，第 2、4、6 和 12 周
收集了用于分析软骨、骨骼、血管生成和炎症生物标志物的血液和尿液样本。 1 型前胶原 C 末端前肽被分析为骨和软骨生物标志物。
基线，第 2、4、6 和 12 周
第 6 周和第 12 周骨形成量（体积）相对于基线的变化
大体时间：基线，第 6 周和第 12 周
低剂量 CT 扫描被用作 HO 的二次成像评估，并在与平片相同的时间点进行。 CT 扫描的解释记录了 HO 的数量（体积）和等级。 独立审查员根据 CT 上 HO 的以下量表对 HO 病变进行评分。 1 级 = CT 上无钙化证据的液体衰减，2 级 = 无骨形成证据的软组织钙化，3 级 = 未成熟骨形成，4 级 = 具有皮质分化的成熟骨。 新 HO 的体积根据以下步骤确定：(1) 计算新 HO 的体积与每个评论者/HO ID 的基线相比，(2) 对每个评论者的 HO ID 的新 HO 体积求和，以及 (3)跨评论者平均新 HO 的数量。 显示了主要阅读评论的结果。
基线，第 6 周和第 12 周
第 6 周和第 12 周时通过磁共振成像 (MRI) 或超声（美国）评估的具有软组织肿胀和软骨形成的受试者百分比
大体时间：第 6 周和第 12 周
MRI 用于评估是否存在软组织肿胀/水肿（以及肿胀/水肿的体积）和是否存在软骨形成（是或否）。 对于无法进行 MRI 的受试者，在方案修正案中引入该意见后，使用美国评估登记的受试者子集的水肿严重程度。 来自 MRI 的成像胶片由两名独立的读者进行评估。 当独立读者之间就体积达成足够一致时，两个独立读数均用于分析，并计算体积测量值的平均值。 当独立读者之间没有足够的一致性时，提供裁决阅读并用于分析。 美国用于软组织肿胀/水肿，但不用于软骨形成。 百分比计算为 % = 100 x n/N'，其中 N' 是具有可解释结果的受试者数量。 显示了主要阅读评论的结果。
第 6 周和第 12 周
第 6 周和第 12 周主要关节（突发部位）正常运动弧百分比相对于基线的变化
大体时间：基线，第 6 周和第 12 周
主动运动范围，表示为正常运动弧度的百分比，通过测角仪评估与突发和相邻关节相关的主要关节的测量值。
基线，第 6 周和第 12 周
受试者和研究者在第 6 周和第 12 周对运动进行全面评估
大体时间：第 6 周和第 12 周
受试者（或 8 岁以下受试者的父母）和研究者在第 6 周和第 12 周通过完成整体运动评估独立评估突发运动结果。 受试者/家长首先完成了整体评估。 在审查受试者的评估之前，研究者完成了他/她自己对突发结果的评估。 在 1 到 5 的范围内，对受试者的突然发作如何影响他们的运动进行了评估，其中，与研究第 1 天（研究药物的第一剂给药日）相比，1 = 运动严重更差，5 = 运动更好。 调查人员评估了爆发如何影响受试者的运动，范围为 1 到 5，其中 1 = 运动严重恶化，5 = 与基线（筛查体检当天）相比运动更好。
第 6 周和第 12 周
第 2、4、6、9 和 12 周突发疼痛和肿胀相对于基线的变化
大体时间：基线，第 2、4、6、9 和 12 周
与发作相关的疼痛和肿胀使用 2 个独立的数字评定量表进行评估，一个用于疼痛，一个用于肿胀。 疼痛等级范围从 0 到 10，其中 0 = 没有疼痛，10 = 经历过的最严重的疼痛。 肿胀范围从 0 到 10，其中 0 = 没有肿胀，10 = 经历过最严重的肿胀。 面部疼痛量表 - 修订版 (FPS-R) 用于 8 岁以下的儿童。 FPS-R 的范围从 0 到 10，其中 0 = 没有疼痛，10 = 非常疼痛，以两点为增量。
基线，第 2、4、6、9 和 12 周
在第 6 周和第 12 周使用任何辅助设备和适应日常生活的受试者百分比
大体时间：第 6 周和第 12 周
向受试者提供了一份 FOP 辅助设备和改装件清单，并要求他们选择他们在日常生活中使用的设备。 FOP 辅助设备和改装包括助行器具、护理人员、饮食工具、个人护理工具/辅助器具、浴室辅助器具和设备、卧室辅助器具和设备、家庭适应器、工作环境适应器、技术适应器、运动和娱乐适应器、学校和日常生活的医学疗法。
第 6 周和第 12 周
活动症状发作的持续时间
大体时间：从第 1 天到第 84 天
活动症状发作的持续时间定义为受试者在日记中报告症状存在的天数（“您今天是否发作？”）从第 1 天到第 84 天研究完成。 为具有可评估日记数据的受试者提供活跃的、有症状的发作的平均天数。
从第 1 天到第 84 天
第 2、4、6、9 和 12 周 FOP 特定身体功能问卷 (FOP-PFQ) 最差总分百分比相对于基线的变化
大体时间：基线，第 2、4、6、9 和 12 周
FOP-PFQ 由 28 个问题组成，评分从 1 到 5，分数越低表示难度越大。 成人形式的 FOP-PFQ 被施用于 15 岁及以上的受试者。 有两种儿科 FOP-PFQ (FOP-PFQ-P) 表格：适用于 8 至 14 岁儿童的自行填写表格和适用于 5 至 14 岁儿童的家长代理填写表格。 对于 8 至 14 岁之间的受试者，管理了 FOP-PFQ-P 的自填（8 至 14 岁）和代理完成（5 至 14 岁）表格。 但是，仅代理完成的表格用于分析。 最差分数的百分比范围为 0% 到 100%，其中 0% = 最佳功能，100% = 最差功能。 显示了每个时间点相对于基线的变化。
基线，第 2、4、6、9 和 12 周
在第 2、4、6、9 和 12 周使用适合年龄的患者报告结果测量信息系统 (PROMIS) 全球健康量表的身体和心理健康基线变化
大体时间：基线，第 2、4、6、9 和 12 周
PROMIS 全球健康包含 10 个问题，按 1 到 5 或 0 到 10 的等级进行评分。全球身体健康评分是根据参数 3、6、7 和 8 的分数总和计算得出的，范围从 4 到 20，其中， 4 = 健康状况较差，20 = 健康状况较好。 全球心理健康评分计算为参数 2、4、5 和 10 的评分总和，范围从 4 到 20，其中 4 = 健康状况较差，20 = 健康状况较好。 对于儿科受试者，PROMIS 按照成人版本进行管理。 但是，儿科 PROMIS 有一个总分（与成人版本中的总体身体和总体心理健康评分相反）。 将总分转换为 T 分。 50 的 T 分数是正常的，10 的增量与标准相差 +/- 1 个标准偏差。 T 分数 <50 表示健康状况较差，而 T 分数 >50 表示健康状况较好。 较高的值（正变化）表示健康状况较好。
基线，第 2、4、6、9 和 12 周
Palovarotene 的最大测量血浆浓度 (Cmax)
大体时间：第 2 周以及第 4 或 6 周的给药前和给药后 3、6、10 和 24 小时 (hrs)
确定了 palovarotene 的 Cmax。
第 2 周以及第 4 或 6 周的给药前和给药后 3、6、10 和 24 小时 (hrs)
Palovarotene 的最低测量血浆浓度 (Cmin)
大体时间：第 2 周以及第 4 或 6 周的给药前和给药后 3、6、10 和 24 小时
确定了 palovarotene 的 Cmin。
第 2 周以及第 4 或 6 周的给药前和给药后 3、6、10 和 24 小时
Palovarotene 的最大测量血浆浓度 (Tmax) 的时间
大体时间：第 2 周以及第 4 或 6 周的给药前和给药后 3、6、10 和 24 小时
确定通过检查 palovarotene 获得的 Tmax。
第 2 周以及第 4 或 6 周的给药前和给药后 3、6、10 和 24 小时
Palovarotene 的表观终末消除半衰期 (t1/2)
大体时间：第 2 周以及第 4 或 6 周的给药前和给药后 3、6、10 和 24 小时
T1/2 计算为 ln(2)/ λz。 回归中包含的数据点数量通过目视检查确定，但在末期至少需要三个数据点（不包括 Cmax）来估计 λz。
第 2 周以及第 4 或 6 周的给药前和给药后 3、6、10 和 24 小时
Palovarotene 24 小时给药间隔 (AUC[0-24hr]) 血浆浓度与时间曲线下的面积
大体时间：第 2 周以及第 4 或 6 周的给药前和给药后 3、6、10 和 24 小时
使用线性梯形法则计算 AUC(0-24hr)。
第 2 周以及第 4 或 6 周的给药前和给药后 3、6、10 和 24 小时
Palovarotene 的表观清除率 (CL/F)
大体时间：第 2 周以及第 4 或 6 周的给药前和给药后 3、6、10 和 24 小时
CL/F 定义为剂量/AUC0-24hr。
第 2 周以及第 4 或 6 周的给药前和给药后 3、6、10 和 24 小时

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Clementia Pharmaceuticals Inc.

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2014年7月14日

初级完成 (实际的)

2016年5月23日

研究完成 (实际的)

2016年5月23日

研究注册日期

首次提交

2014年7月13日

首先提交符合 QC 标准的

2014年7月14日

首次发布 (估计)

2014年7月15日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2021年2月16日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2021年1月29日

最后验证

2021年1月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • PVO-1A-201
  • 2014-001453-17 (EudraCT编号)

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