紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂和盐酸吉西他滨含或不含 WEE1 抑制剂 AZD1775 治疗转移性或无法通过手术切除的既往未治疗胰腺癌患者

纳入标准（第一阶段）：

• 患者必须有经组织学或细胞学证实的转移性或不可切除的局部晚期胰腺癌。 允许使用基于非吉西他滨的方案进行先前治疗。
• 允许先前的新辅助或辅助治疗，前提是在注册前 >= 6 个月
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
• 患者的预期寿命必须 >= 12 周
• 患者可能已经接受过转移性疾病放疗，只要在登记前 > 4 周，并且患者已从与放疗相关的不良事件中恢复过来
• 患者必须能够吞服整个胶囊
• 患者必须能够耐受计算机断层扫描 (CT)、磁共振成像 (MRI) 或 PET 成像，包括造影剂
• 有生育能力的女性和男性必须同意在研究治疗期间和最后一剂研究治疗后的 3 个月内使用充分的避孕措施（激素和屏障避孕方法；两种避孕屏障方法；禁欲）；如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；如果男性在参与这项研究时怀孕或怀疑他已经怀孕，他应该立即通知他的治疗医生
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 总胆红素 =< 1.5 机构正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 X 机构正常上限 (ULN) 或 =< 5 X ULN，如果患者有肝转移
• 对于肌酐水平高于机构正常上限 (ULN) 的患者，肌酐 =< 1.5 mg/dL 或肌酐清除率 (Cockcroft-Gault) >= 60 mL/min

排除标准（第一阶段）：

• 同时接受任何其他研究药物
• 在注册前接受过任何其他研究药物 =< 4 周
• 已有 > 1 级运动或感觉神经病
• 归因于与白蛋白结合型紫杉醇、吉西他滨或 AZD1775 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 大手术 <= 开始研究治疗的 28 天或小手术 <= 7 天
• 目前服用的药物或物质是 CYP3A4 抑制剂、P-糖蛋白抑制剂或底物或乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 抑制剂
• 不受控制的严重医学疾病，包括但不限于持续或活动性感染、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病
• 患有已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 和分化簇 (CD)4 计数 =< 200 细胞/mm^3 或由于药物与研究治疗的潜在不利相互作用而接受抗逆转录病毒治疗的患者

• 既往或并发恶性肿瘤；符合以下任一条件的患者除外：

  • 非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌、原位乳腺癌或浅表性膀胱癌（非浸润性乳头状癌或原位癌）
  • 先前的恶性肿瘤已完全切除或移除，并且患者已持续无病 > 5 年

• 怀孕或哺乳

  • 有生育能力的女性必须在登记前 5 天内进行血液检查或尿液检查，以排除怀孕；有生育能力的女性是指满足以下条件的任何女性，无论其性取向如何或是否接受过输卵管结扎术： 1) 未接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 2) 至少连续 24 个月没有自然绝经（即，在之前连续 24 个月的任何时间有月经）
• 至少18岁

纳入标准（第二阶段）：

• 经组织学或细胞学证实的胰腺转移性腺癌
• 根据 RECIST 1.1 标准，患者必须在原发肿瘤（胰腺）之外有可测量的疾病；必须在 =< 随机化前 4 周获得所有疾病部位的基线测量和评估
• 如果在完成新辅助/辅助治疗后至少 6 个月内没有疾病复发的证据，则允许先前的新辅助或辅助治疗
• 只要在随机分组前 > 4 周并且患者已从与放疗相关的不良事件中恢复，患者可能已经接受过转移性疾病放疗
• ECOG 体能状态 0 或 1
• 预期寿命 >= 12 周
• 患者必须能够吞服整个胶囊
• 允许有胆道支架的患者
• 患者必须能够耐受 CT、MRI 或 PET 成像，包括造影剂
• 有生育能力的女性和男性必须同意在研究治疗期间和最后一剂研究治疗后的 3 个月内使用充分的避孕措施（激素和屏障避孕方法；两种避孕屏障方法；禁欲）；如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；如果男性在参与这项研究时怀孕或怀疑他已经怀孕，他应该立即通知他的治疗医生
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 总胆红素 =< 1.5 机构正常上限 (ULN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 3 X 机构正常上限 (ULN) 或 =< 5 X ULN（如果患者有肝转移）
• 对于肌酐水平高于机构正常上限 (ULN) 的患者，肌酐 =< 1.5 mg/dL 或肌酐清除率 (Cockcroft-Gault) >= 60 mL/min

• 为了参与影像学研究，患者必须满足以下额外标准：

  • 患者在同意进行影像学研究、完成美国辐射影像学会 (ACRIN) 定义的扫描仪资格程序并获得 ACRIN 批准的机构参与试验
  • 患者已书面同意参与其中一项影像学研究

  • 患者符合该站点参与的影像学研究所需的标准：

    • 注意：参与任一成像子研究的资格将取决于特定机构的成像子研究的可用性

  • 参与 FDG-PET 子研究：

    • 患者在标准实践影像学研究中必须有大小 > 20 毫米的可评估病灶，按部位评估（原发性胰腺肿块或转移）

  • 参与 FLT-PET 子研究：

    • 患者必须能够静躺 1.5 小时的 PET 扫描。
    • 患者必须在标准实践影像学研究中有一个大于 20 毫米的可评估胰腺病变（病变必须很可能是胰腺的原发性腺癌，其本质上不是纤维化或粘液性的）

II 期排除标准：

• 转移性疾病的既往全身治疗
• 局部晚期疾病
• 大手术 <= 开始研究治疗的 28 天或小手术 <= 7 天

• 纽约心脏协会 (NYHA) 定义的 New York Heart Association (NYHA) 定义的 ≥ 2 级注册时或过去 6 个月内的以下任何心脏病：

  • 不稳定型心绞痛
  • 充血性心力衰竭
  • 急性心肌梗塞
  • 起搏器或药物无法控制的传导异常
  • 显着的室性或室上性心律失常（在没有其他心脏异常的情况下患有慢性心率控制性心房颤动的患者符合条件。）
• 目前服用的药物或物质是 CYP3A4 抑制剂、P-糖蛋白抑制剂或底物或乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 抑制剂
• 先前的 Wee1 抑制剂或 AZD1775
• 在转移性环境中使用过吉西他滨或白蛋白结合型紫杉醇
• 校正 QT 间期 QTc > 470 毫秒（根据机构标准计算）在研究开始或先天性长 QT 综合征）。
• 同时接受任何其他研究药物或已经接受任何其他研究药物 =< 随机分组前 4 周
• 已有 > 1 级运动或感觉神经病
• 归因于与白蛋白结合型紫杉醇、吉西他滨或 AZD1775 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 不受控制的严重医学疾病，包括但不限于持续或活动性感染、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病

• 既往或并发恶性肿瘤；符合以下任一条件的患者除外：

  • 非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌、原位乳腺癌或浅表性膀胱癌（非浸润性乳头状癌或原位癌）
  • 先前的恶性肿瘤已完全切除或移除，并且患者已持续无病 > 5 年

• 怀孕或哺乳

  • 有生育能力的女性必须在随机分组前 5 天内进行血液检查或尿液检查以排除怀孕；有生育能力的女性是指满足以下条件的任何女性，无论其性取向如何或是否接受过输卵管结扎术： 1) 未接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 2) 至少连续 24 个月没有自然绝经（即，在之前连续 24 个月的任何时间有月经）

• 参与 FDG-PET 子研究：

  • 尽管通过禁食持续时间和调整药物来努力改善血糖控制，但糖尿病控制不佳（定义为空腹血糖水平 >= 200 mg/dL）
  • 重量超过 PET 台面的最大重量限制

• 参与 FLT-PET 子研究：

  • 与 18F-氟胸苷具有相似化学或生物成分的化合物引起的过敏反应史
  • 重量超过 PET 台面的最大重量限制