Nanocząsteczki stabilizowane albuminą paklitakselu i chlorowodorek gemcytabiny z inhibitorem WEE1 AZD1775 lub bez niego w leczeniu pacjentów z wcześniej nieleczonym rakiem trzustki z przerzutami lub którego nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria włączenia (faza I):

• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego gruczolakoraka trzustki z przerzutami lub nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego. Dozwolona jest wcześniejsza terapia schematem nie opartym na gemcytabinie.
• Dopuszcza się wcześniejsze leczenie neoadiuwantowe lub adjuwantowe pod warunkiem, że zostało zastosowane >= 6 miesięcy przed rejestracją
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić >= 12 tygodni
• Pacjenci mogli mieć wcześniejszą radioterapię z powodu choroby przerzutowej, o ile minęło > 4 tygodnie przed rejestracją, a pacjent wyzdrowiał po zdarzeniach niepożądanych związanych z radioterapią
• Pacjenci muszą być w stanie połykać kapsułki w całości
• Pacjenci muszą być w stanie tolerować tomografię komputerową (CT), rezonans magnetyczny (MRI) lub obrazowanie PET, w tym środki kontrastowe
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna i barierowa metoda kontroli urodzeń; dwie barierowe metody kontroli urodzeń; abstynencja) przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego; jeśli mężczyzna zapłodnił lub podejrzewa, że ​​zapłodnił kobietę podczas udziału w tym badaniu, powinien natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x górna granica normy (GGN) w placówce lub =< 5 x GGN, jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby
• Kreatynina =< 1,5 mg/dl lub klirens kreatyniny (Cockcroft-Gault) >= 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej górnej granicy normy (GGN) w danej placówce

Kryteria wykluczenia (faza I):

• Równoczesne przyjmowanie innych agentów śledczych
• Otrzymali innych agentów badawczych =< 4 tygodnie przed rejestracją
• Istniejąca wcześniej neuropatia ruchowa lub czuciowa > stopnia 1
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do nab-paklitakselu, gemcytabiny lub AZD1775
• Duże zabiegi chirurgiczne <=28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub drobne zabiegi chirurgiczne <=7 dni
• Przyjmowanie obecnie leków lub substancji, które są inhibitorami CYP3A4, inhibitorami lub substratami P-glikoproteiny lub inhibitorami białka oporności raka piersi (BCRP)
• Niekontrolowana poważna choroba medyczna, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, arytmia serca lub choroba psychiczna, która ogranicza zgodność z wymogami badania
• Pacjenci ze znanym ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) i liczba klastrów różnicowania (CD)4 wynosi =< 200 komórek/mm^3 lub otrzymujący leczenie przeciwretrowirusowe z powodu potencjalnej niekorzystnej interakcji środków z badanym lekiem

• Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy; wyjątki dotyczą pacjentów, którzy spełniają którykolwiek z poniższych warunków:

  • Nieczerniakowy rak skóry, rak szyjki macicy in situ, rak piersi in situ lub powierzchowny rak pęcherza moczowego (nieinwazyjny rak brodawkowaty lub rak in situ)
  • Całkowicie wycięty lub usunięty wcześniejszy nowotwór złośliwy, a pacjent pozostaje wolny od choroby od ponad 5 lat

• Ciąża lub karmienie piersią

  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć wykonane badanie krwi lub moczu w ciągu 5 dni przed rejestracją w celu wykluczenia ciąży; kobietą zdolną do zajścia w ciążę jest każda kobieta, bez względu na orientację seksualną i to, czy przeszła podwiązanie jajowodów, która spełnia następujące kryteria: 1) nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; lub 2) nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy)
• Co najmniej 18 lat

Kryteria włączenia (faza II):

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak trzustki z przerzutami
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę poza guzem pierwotnym (trzustka) według kryteriów RECIST 1.1; podstawowe pomiary i oceny wszystkich miejsc choroby muszą być uzyskane =< 4 tygodnie przed randomizacją
• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie neoadiuwantowe lub adjuwantowe, pod warunkiem że nie było dowodów nawrotu choroby przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia neoadiuwantowego/adiuwantowego
• Pacjenci mogli przejść wcześniej radioterapię z powodu choroby przerzutowej, o ile minęło > 4 tygodnie przed randomizacją, a pacjent wyzdrowiał po zdarzeniach niepożądanych związanych z radioterapią
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1
• Oczekiwana długość życia >= 12 tygodni
• Pacjenci muszą być w stanie połykać kapsułki w całości
• Dopuszcza się pacjentów ze stentami dróg żółciowych
• Pacjenci muszą być w stanie tolerować obrazowanie CT, MRI lub PET, w tym środki kontrastowe
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna i barierowa metoda kontroli urodzeń; dwie barierowe metody kontroli urodzeń; abstynencja) przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego; jeśli mężczyzna zapłodnił lub podejrzewa, że ​​zapłodnił kobietę podczas udziału w tym badaniu, powinien natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) =< 3 x górna granica normy (GGN) w danej placówce lub =< 5 x GGN, jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby
• Kreatynina =< 1,5 mg/dl lub klirens kreatyniny (Cockcroft-Gault) >= 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej górnej granicy normy (GGN) w danej placówce

• Aby wziąć udział w badaniach obrazowych, pacjenci muszą spełniać dodatkowe następujące kryteria:

  • Pacjent bierze udział w badaniu w placówce, która wyraziła zgodę na wykonanie badań obrazowych, przeszła procedury kwalifikacji skanerów określone przez American College of Radiation Imaging Network (ACRIN) i uzyskała zgodę ACRIN
  • Pacjentka wyraziła pisemną zgodę na udział w jednym z badań obrazowych

  • Pacjent spełnia kryteria wymagane do badania obrazowego, w którym bierze udział ośrodek:

    • UWAGA: Kwalifikacja do udziału w badaniu obrazowym będzie zależeć od dostępności badania obrazowego w danej instytucji

  • Aby wziąć udział w badaniu cząstkowym FDG-PET:

    • Pacjenci muszą mieć dającą się ocenić zmianę o wielkości > 20 mm w standardowym badaniu obrazowym, ocenianą według lokalizacji (pierwotna masa trzustki lub przerzuty)

  • Aby wziąć udział w badaniu podrzędnym FLT-PET:

    • Pacjenci muszą być w stanie leżeć nieruchomo przez 1,5 godziny podczas badania PET.
    • Pacjenci muszą mieć dającą się ocenić zmianę w trzustce o wielkości > 20 mm w standardowym badaniu obrazowym, ocenianą według miejsca (zmiana musi być prawdopodobnie pierwotnym gruczolakorakiem trzustki, który nie jest pierwotnie zwłóknieniowy ani śluzowy)

Kryteria wykluczenia fazy II:

• Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa choroby przerzutowej
• Choroba miejscowo zaawansowana
• Duże zabiegi chirurgiczne <=28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub drobne zabiegi chirurgiczne <=7 dni

• Dowolna z następujących chorób serca w momencie rejestracji lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy, zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA) ≥ klasa 2:

  • Niestabilna dusznica bolesna
  • Zastoinowa niewydolność serca
  • Ostry zawał mięśnia sercowego
  • Zaburzenia przewodzenia niekontrolowane za pomocą rozrusznika serca lub leków
  • Znaczące komorowe lub nadkomorowe zaburzenia rytmu (pacjenci z przewlekłym migotaniem przedsionków z kontrolowaną częstością rytmu, przy braku innych nieprawidłowości serca, kwalifikują się).
• Przyjmowanie obecnie leków lub substancji, które są inhibitorami CYP3A4, inhibitorami lub substratami P-glikoproteiny lub inhibitorami białka oporności raka piersi (BCRP)
• Wcześniejsze inhibitory Wee1 lub AZD1775
• Wcześniejsza gemcytabina lub nab-paklitaksel w przypadku przerzutów
• Skorygowany odstęp QT QTc > 470 ms (obliczony zgodnie ze standardami instytucjonalnymi) na początku badania lub wrodzony zespół długiego QT).
• Równoczesne otrzymywanie jakichkolwiek innych środków badawczych lub przyjmowanie jakichkolwiek innych środków badawczych =< 4 tygodnie przed randomizacją
• Istniejąca wcześniej neuropatia ruchowa lub czuciowa > stopnia 1
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do nab-paklitakselu, gemcytabiny lub AZD1775
• Niekontrolowana poważna choroba medyczna, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, arytmia serca lub choroba psychiczna, która ogranicza zgodność z wymogami badania

• Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy; wyjątki dotyczą pacjentów, którzy spełniają którykolwiek z poniższych warunków:

  • Nieczerniakowy rak skóry, rak szyjki macicy in situ, rak piersi in situ lub powierzchowny rak pęcherza moczowego (nieinwazyjny rak brodawkowaty lub rak in situ)
  • Całkowicie wycięty lub usunięty wcześniejszy nowotwór złośliwy, a pacjent pozostaje wolny od choroby od ponad 5 lat

• Ciąża lub karmienie piersią

  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą przejść badanie krwi lub moczu w ciągu 5 dni przed randomizacją, aby wykluczyć ciążę; kobietą zdolną do zajścia w ciążę jest każda kobieta, bez względu na orientację seksualną i to, czy przeszła podwiązanie jajowodów, która spełnia następujące kryteria: 1) nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; lub 2) nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy)

• Aby wziąć udział w badaniu cząstkowym FDG-PET:

  • Źle kontrolowana cukrzyca (zdefiniowana jako poziom glukozy na czczo >= 200 mg/dl) pomimo wysiłków zmierzających do poprawy kontroli glikemii poprzez czas trwania postu i dostosowanie leków
  • Ważyć więcej niż maksymalny limit wagi dla stołu PET

• Aby wziąć udział w badaniu podrzędnym FLT-PET:

  • Historia reakcji alergicznej na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do 18F-fluorotymidyny
  • Ważyć więcej niż maksymalny limit wagi dla stołu PET