Paklitaxelalbuminstabiliserad nanopartikelformulering och gemcitabinhydroklorid med eller utan WEE1-hämmare AZD1775 vid behandling av patienter med tidigare obehandlad pankreascancer som är metastaserande eller inte kan avlägsnas genom kirurgi

Inklusionskriterier (fas I):

• Patienterna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat metastaserande eller icke-opererbart lokalt avancerat adenokarcinom i bukspottkörteln. Tidigare behandling med en icke-gemcitabinbaserad regim är tillåten.
• Tidigare neoadjuvant eller adjuvant behandling är tillåten förutsatt att den gavs >= 6 månader före registrering
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
• Patienterna måste ha en förväntad livslängd på >= 12 veckor
• Patienter kan ha haft tidigare strålbehandling för metastaserande sjukdom så länge det var > 4 veckor före registreringen och patienten har återhämtat sig från biverkningar i samband med strålbehandlingen
• Patienter måste kunna svälja kapslar hela
• Patienter måste kunna tolerera datortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT) eller PET-avbildning inklusive kontrastmedel
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod och barriärmetod för preventivmedel; två barriärmetoder för preventivmedel; abstinens) under studiebehandlingens varaktighet och i 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; om en man impregnerar eller misstänker att han har impregnerat en kvinna när han deltog i denna studie, ska han omedelbart informera sin behandlande läkare
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 institutionell övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 X institutionell övre normalgräns (ULN) eller =< 5 X ULN om patienten har levermetastaser
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL eller kreatininclearance (Cockcroft-Gault) >= 60 ml/min för patienter med kreatininnivåer över institutionell övre normalgräns (ULN)

Uteslutningskriterier (fas I):

• Ta emot andra undersökningsmedel samtidigt
• Har fått andra undersökningsmedel =< 4 veckor före registrering
• Redan existerande > grad 1 motorisk eller sensorisk neuropati
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som nab-paklitaxel, gemcitabin eller AZD1775
• Större kirurgiska ingrepp <=28 dagar efter påbörjad studiebehandling eller mindre kirurgiska ingrepp <=7 dagar
• Att ta aktuella mediciner eller substanser som hämmar CYP3A4, hämmare eller substrat för P-glykoprotein eller hämmare av bröstcancerresistensprotein (BCRP)
• Okontrollerad allvarlig medicinsk sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Patienter med känt humant immunbristvirus (HIV) och cluster of differentiation (CD)4 är =< 200 celler/mm^3 eller som får antiretroviral behandling på grund av potentiell ogynnsam interaktion mellan medlen med studiebehandlingen

• Tidigare eller samtidig malignitet; undantag görs för patienter som uppfyller något av följande villkor:

  • Icke-melanom hudcancer, in situ livmoderhalscancer, bröstcancer in situ eller ytlig blåscancer (icke-invasiv papillär cancer eller karcinom in situ)
  • Tidigare malignitet helt bortskuren eller avlägsnad och patienten har varit kontinuerligt sjukdomsfri i > 5 år

• Gravid eller ammar

  • Kvinnor i fertil ålder måste genomgå ett blodprov eller en urinstudie inom 5 dagar före registreringen för att utesluta graviditet; en kvinna i fertil ålder är varje kvinna, oavsett sexuell läggning eller om de har genomgått tubal ligering, som uppfyller följande kriterier: 1) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd)
• Minst 18 år

Inklusionskriterier (fas II):

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat metastaserande adenokarcinom i bukspottkörteln
• Patienter måste ha en mätbar sjukdom utanför den primära tumören (bukspottkörteln) enligt RECIST 1.1-kriterier; baslinjemätningar och utvärderingar av alla sjukdomsställen måste erhållas =< 4 veckor före randomisering
• Tidigare neoadjuvant eller adjuvant behandling är tillåtet förutsatt att det inte fanns några tecken på återkommande sjukdom under minst 6 månader efter avslutad neoadjuvant/adjuvant behandling
• Patienter kan ha haft tidigare strålbehandling för metastaserande sjukdom så länge det var > 4 veckor före randomiseringen och patienten har återhämtat sig från biverkningar i samband med strålbehandlingen
• ECOG-prestandastatus på 0 eller 1
• Förväntad livslängd på >= 12 veckor
• Patienter måste kunna svälja kapslar hela
• Patienter med gallstent är tillåtna
• Patienter måste kunna tolerera CT-, MRI- eller PET-bildbehandling inklusive kontrastmedel
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod och barriärmetod för preventivmedel; två barriärmetoder för preventivmedel; abstinens) under studiebehandlingens varaktighet och i 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; om en man impregnerar eller misstänker att han har impregnerat en kvinna när han deltog i denna studie, ska han omedelbart informera sin behandlande läkare
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 institutionell övre normalgräns (ULN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 3 X institutionell övre normalgräns (ULN) eller =< 5 X ULN om patienten har levermetastaser
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL eller kreatininclearance (Cockcroft-Gault) >= 60 ml/min för patienter med kreatininnivåer över institutionell övre normalgräns (ULN)

• För att kunna delta i avbildningsforskningen måste patienterna uppfylla följande ytterligare kriterier:

  • Patienten deltar i prövningen på en institution som har gått med på att utföra avbildningsforskningsstudierna, slutfört American College of Radiation Imaging Network (ACRIN) definierade skannerkvalificeringsprocedurer och fått ACRIN-godkännande
  • Patienten har skriftligen samtyckt till att delta i en av avbildningsstudierna

  • Patienten uppfyller kriterierna som krävs för bildstudien där platsen deltar:

    • OBS: Behörighet att delta i endera bildbehandlingsunderstudien beror på tillgängligheten av bildbehandlingsunderstudien vid en viss institution

  • För deltagande i FDG-PET-delstudien:

    • Patienterna måste ha en evaluerbar lesion på > 20 mm i storlek i standardpraxis avbildningsstudie som bedöms per plats (antingen primär pankreasmassa eller metastaser)

  • För deltagande i FLT-PET-delstudien:

    • Patienterna måste kunna ligga stilla under en 1,5 timmes PET-skanning.
    • Patienterna måste ha en evaluerbar lesion i bukspottkörteln > 20 mm i storlek på standardbildstudier som bedöms per plats (lesionen måste sannolikt vara primärt adenokarcinom i bukspottkörteln som inte primärt är fibrotiskt eller mucinöst till sin natur)

Fas II uteslutningskriterier:

• Tidigare systemisk terapi för metastaserande sjukdom
• Lokalt avancerad sjukdom
• Större kirurgiska ingrepp <=28 dagar efter påbörjad studiebehandling eller mindre kirurgiska ingrepp <=7 dagar

• Någon av följande hjärtsjukdomar vid registrering eller under de senaste 6 månaderna enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) ≥ Klass 2:

  • Instabil angina pectoris
  • Hjärtsvikt
  • Akut hjärtinfarkt
  • Överledningsavvikelse kontrolleras inte med pacemaker eller medicinering
  • Signifikanta ventrikulära eller supraventrikulära arytmier (patienter med kroniskt frekvenskontrollerat förmaksflimmer i frånvaro av andra hjärtavvikelser är berättigade.)
• Att ta aktuella mediciner eller substanser som hämmar CYP3A4, hämmare eller substrat för P-glykoprotein eller hämmare av bröstcancerresistensprotein (BCRP)
• Tidigare Wee1-hämmare eller AZD1775
• Tidigare gemcitabin eller nab-paklitaxel i en metastatisk miljö
• Korrigerat QT-intervall QTc > 470 msek (beräknat enligt institutionella standarder) vid studiestart eller medfödda långt QT-syndrom).
• Ta emot andra undersökningsmedel samtidigt eller har fått andra undersökningsmedel =< 4 veckor före randomisering
• Redan existerande > grad 1 motorisk eller sensorisk neuropati
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som nab-paklitaxel, gemcitabin eller AZD1775
• Okontrollerad allvarlig medicinsk sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven

• Tidigare eller samtidig malignitet; undantag görs för patienter som uppfyller något av följande villkor:

  • Icke-melanom hudcancer, in situ livmoderhalscancer, bröstcancer in situ eller ytlig blåscancer (icke-invasiv papillär cancer eller karcinom in situ)
  • Tidigare malignitet helt bortskuren eller avlägsnad och patienten har varit kontinuerligt sjukdomsfri i > 5 år

• Gravid eller ammar

  • Kvinnor i fertil ålder måste genomgå ett blodprov eller en urinstudie inom 5 dagar före randomisering för att utesluta graviditet; en kvinna i fertil ålder är varje kvinna, oavsett sexuell läggning eller om de har genomgått tubal ligering, som uppfyller följande kriterier: 1) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd)

• För deltagande i FDG-PET-delstudien:

  • Dåligt kontrollerad diabetes (definierad som fastande glukosnivå >= 200 mg/dL) trots ansträngningar att förbättra glukoskontrollen genom fastetid och justering av mediciner
  • Väg mer än den maximala viktgränsen för PET-bordet

• För deltagande i FLT-PET-delstudien:

  • Historik med allergisk reaktion hänförlig till föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som 18F-fluortymidin
  • Väg mer än den maximala viktgränsen för PET-bordet