Formulation de nanoparticules stabilisées à l'albumine de paclitaxel et chlorhydrate de gemcitabine avec ou sans inhibiteur de WEE1 AZD1775 dans le traitement de patients atteints d'un cancer du pancréas non traité précédemment qui est métastatique ou ne peut pas être éliminé par chirurgie

Critères d'inclusion (Phase I) :

• Les patients doivent avoir un adénocarcinome du pancréas métastatique ou localement avancé non résécable confirmé histologiquement ou cytologiquement. Un traitement antérieur avec un régime non basé sur la gemcitabine est autorisé.
• Un traitement néo-adjuvant ou adjuvant antérieur est autorisé à condition qu'il ait été administré >= 6 mois avant l'enregistrement
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Les patients doivent avoir une espérance de vie >= 12 semaines
• Les patients peuvent avoir eu une radiothérapie antérieure pour une maladie métastatique tant que c'était> 4 semaines avant l'enregistrement et que le patient s'est rétabli des événements indésirables associés à la radiothérapie
• Les patients doivent pouvoir avaler les gélules entières
• Les patients doivent être capables de tolérer la tomodensitométrie (TDM), l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou l'imagerie TEP, y compris les agents de contraste
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale et barrière ; deux méthodes barrières de contraception ; abstinence) pendant la durée du traitement à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; si un homme féconde ou soupçonne qu'il a fécondé une femme pendant sa participation à cette étude, il doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) =< 3 X limite supérieure de la normale (LSN) ou =< 5 X LSN si le patient a des métastases hépatiques
• Créatinine =< 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine (Cockcroft-Gault) >= 60 mL/min pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement

Critères d'exclusion (phase I) :

• Recevoir tout autre agent expérimental en même temps
• Avoir reçu d'autres agents expérimentaux = < 4 semaines avant l'inscription
• Neuropathie motrice ou sensorielle préexistante > grade 1
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au nab-paclitaxel, gemcitabine ou AZD1775
• Interventions chirurgicales majeures <= 28 jours après le début du traitement de l'étude ou interventions chirurgicales mineures <= 7 jours
• Prendre actuellement des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs du CYP3A4, des inhibiteurs ou des substrats de la glycoprotéine P ou des inhibiteurs de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP)
• Maladie médicale grave non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude
• - Patients avec le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu et le nombre de groupes de différenciation (CD) 4 = < 200 cellules / mm ^ 3 ou recevant un traitement antirétroviral en raison d'une interaction potentiellement défavorable des agents avec le traitement à l'étude

• Malignité antérieure ou concomitante ; des exceptions sont faites pour les patients qui remplissent l'une des conditions suivantes:

  • Cancer de la peau non mélanome, cancer du col de l'utérus in situ, cancer du sein in situ ou cancer superficiel de la vessie (carcinome papillaire non invasif ou carcinome in situ)
  • Malignité antérieure complètement excisée ou retirée et le patient est sans maladie depuis plus de 5 ans

• Enceinte ou allaitante

  • Les femmes en âge de procréer doivent subir un test sanguin ou une étude d'urine dans les 5 jours précédant l'enregistrement pour exclure une grossesse ; une femme en âge de procréer est toute femme, quelle que soit son orientation sexuelle ou qu'elle ait ou non subi une ligature des trompes, qui répond aux critères suivants : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents)
• Au moins 18 ans

Critères d'inclusion (Phase II) :

• Adénocarcinome métastatique du pancréas confirmé histologiquement ou cytologiquement
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable en dehors de la tumeur primaire (pancréas) selon les critères RECIST 1.1 ; les mesures de base et les évaluations de tous les sites de la maladie doivent être obtenues =< 4 semaines avant la randomisation
• Un traitement néo-adjuvant ou adjuvant antérieur est autorisé à condition qu'il n'y ait aucun signe de récidive de la maladie pendant au moins 6 mois après la fin du traitement néo-adjuvant/adjuvant
• Les patients peuvent avoir eu une radiothérapie antérieure pour une maladie métastatique tant que c'était > 4 semaines avant la randomisation et que le patient s'est rétabli des événements indésirables associés à la radiothérapie
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1
• Espérance de vie >= 12 semaines
• Les patients doivent pouvoir avaler les gélules entières
• Les patients porteurs de stents biliaires sont autorisés
• Les patients doivent être capables de tolérer l'imagerie CT, IRM ou TEP, y compris les agents de contraste
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale et barrière ; deux méthodes barrières de contraception ; abstinence) pendant la durée du traitement à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; si un homme féconde ou soupçonne qu'il a fécondé une femme pendant sa participation à cette étude, il doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 3 X limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) ou =< 5 X LSN si le patient a des métastases hépatiques
• Créatinine =< 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine (Cockcroft-Gault) >= 60 mL/min pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement

• Pour participer aux études de recherche en imagerie, les patients doivent répondre aux critères supplémentaires suivants :

  • Le patient participe à l'essai dans un établissement qui a accepté de réaliser les études de recherche en imagerie, a suivi les procédures de qualification du scanner définies par l'American College of Radiation Imaging Network (ACRIN) et a reçu l'approbation de l'ACRIN
  • Le patient a consenti par écrit à participer à l'une des études de recherche en imagerie

  • Le patient répond aux critères requis pour l'étude d'imagerie à laquelle le site participe :

    • REMARQUE : L'admissibilité à participer à l'une ou l'autre des sous-études d'imagerie dépendra de la disponibilité de la sous-étude d'imagerie dans un établissement particulier.

  • Pour la participation à la sous-étude FDG-PET :

    • Les patients doivent avoir une lésion évaluable de taille > 20 mm lors d'une étude d'imagerie de pratique standard, telle qu'évaluée par site (soit une masse pancréatique primaire, soit une métastase)

  • Pour participer à la sous-étude FLT-PET :

    • Les patients doivent pouvoir rester immobiles pendant une TEP d'une heure et demie.
    • Les patients doivent avoir une lésion évaluable dans le pancréas> 20 mm de taille sur l'étude d'imagerie de pratique standard telle qu'évaluée par site (la lésion doit être probablement un adénocarcinome primitif du pancréas qui n'est pas principalement de nature fibrotique ou mucineuse)

Critères d'exclusion de la phase II :

• Traitement systémique antérieur pour la maladie métastatique
• Maladie localement avancée
• Interventions chirurgicales majeures <= 28 jours après le début du traitement de l'étude ou interventions chirurgicales mineures <= 7 jours

• L'une des maladies cardiaques suivantes lors de l'enregistrement ou au cours des 6 derniers mois, telles que définies par la New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe 2 :

  • Angine de poitrine instable
  • Insuffisance cardiaque congestive
  • Infarctus aigu du myocarde
  • Anomalie de conduction non contrôlée par un stimulateur cardiaque ou des médicaments
  • Arythmies ventriculaires ou supraventriculaires importantes (les patients atteints de fibrillation auriculaire chronique à fréquence contrôlée en l'absence d'autres anomalies cardiaques sont éligibles.)
• Prendre actuellement des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs du CYP3A4, des inhibiteurs ou des substrats de la glycoprotéine P ou des inhibiteurs de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP)
• Inhibiteurs antérieurs de Wee1 ou AZD1775
• Antécédents de gemcitabine ou de nab-paclitaxel dans un contexte métastatique
• Intervalle QT corrigé QTc > 470 msec (tel que calculé selon les normes institutionnelles) à l'entrée dans l'étude ou syndrome du QT long congénital).
• Recevoir d'autres agents expérimentaux simultanément ou avoir reçu d'autres agents expérimentaux = < 4 semaines avant la randomisation
• Neuropathie motrice ou sensorielle préexistante > grade 1
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au nab-paclitaxel, gemcitabine ou AZD1775
• Maladie médicale grave non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude

• Malignité antérieure ou concomitante ; des exceptions sont faites pour les patients qui remplissent l'une des conditions suivantes:

  • Cancer de la peau non mélanome, cancer du col de l'utérus in situ, cancer du sein in situ ou cancer superficiel de la vessie (carcinome papillaire non invasif ou carcinome in situ)
  • Malignité antérieure complètement excisée ou retirée et le patient est sans maladie depuis plus de 5 ans

• Enceinte ou allaitante

  • Les femmes en âge de procréer doivent subir un test sanguin ou une étude d'urine dans les 5 jours précédant la randomisation pour exclure une grossesse ; une femme en âge de procréer est toute femme, quelle que soit son orientation sexuelle ou qu'elle ait ou non subi une ligature des trompes, qui répond aux critères suivants : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents)

• Pour la participation à la sous-étude FDG-PET :

  • Diabète mal contrôlé (défini comme une glycémie à jeun >= 200 mg/dL) malgré les efforts pour améliorer le contrôle de la glycémie par la durée du jeûne et l'ajustement des médicaments
  • Peser plus que la limite de poids maximale pour la table PET

• Pour participer à la sous-étude FLT-PET :

  • Antécédents de réaction allergique attribuable à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la 18F-fluorothymidine
  • Peser plus que la limite de poids maximale pour la table PET