Formulación de nanopartículas estabilizadas con albúmina de paclitaxel y clorhidrato de gemcitabina con o sin inhibidor de WEE1 AZD1775 en el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas no tratado previamente que es metastásico o no se puede extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión (Fase I):

• Los pacientes deben tener adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado metastásico o irresecable confirmado histológica o citológicamente. Se permite el tratamiento previo con un régimen no basado en gemcitabina.
• Se permite el tratamiento previo neoadyuvante o adyuvante siempre que se haya realizado >= 6 meses antes del registro
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida de >= 12 semanas
• Los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa para la enfermedad metastásica siempre que hayan sido > 4 semanas antes del registro y el paciente se haya recuperado de los eventos adversos asociados con la radioterapia.
• Los pacientes deben poder tragar las cápsulas enteras.
• Los pacientes deben poder tolerar la tomografía computarizada (TC), la resonancia magnética nuclear (RMN) o la PET, incluidos los agentes de contraste.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal y de barrera; dos métodos anticonceptivos de barrera; abstinencia) durante la duración del tratamiento del estudio y durante 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; si un hombre embaraza o sospecha que ha embarazado a una mujer mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante inmediatamente
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 límite superior institucional de la normalidad (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 3 X límite superior normal institucional (ULN) o =< 5 X ULN si el paciente tiene metástasis en el hígado
• Creatinina =< 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina (Cockcroft-Gault) >= 60 ml/min para pacientes con niveles de creatinina por encima del límite superior normal institucional (LSN)

Criterios de Exclusión (Fase I):

• Recibir cualquier otro agente en investigación al mismo tiempo
• Haber recibido cualquier otro agente en investigación =< 4 semanas antes del registro
• Neuropatía motora o sensorial preexistente > grado 1
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nab-paclitaxel, gemcitabina o AZD1775
• Procedimientos quirúrgicos mayores <= 28 días del inicio del tratamiento del estudio o procedimientos quirúrgicos menores <= 7 días
• Tomar medicamentos o sustancias actuales que son inhibidores de CYP3A4, inhibidores o sustratos de la glicoproteína P o inhibidores de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP)
• Enfermedad médica grave no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido y un conteo de grupos de diferenciación (CD)4 = < 200 células/mm^3 o que reciben terapia antirretroviral debido a una posible interacción desfavorable de los agentes con el tratamiento del estudio

• Neoplasia maligna previa o concurrente; se hacen excepciones para los pacientes que cumplan alguna de las siguientes condiciones:

  • Cáncer de piel no melanoma, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de mama in situ o cáncer de vejiga superficial (carcinoma papilar no invasivo o carcinoma in situ)
  • Neoplasia maligna previa extirpada o extirpada por completo y el paciente ha estado continuamente libre de enfermedad durante > 5 años

• embarazada o amamantando

  • Las mujeres en edad fértil deben realizarse un análisis de sangre o un estudio de orina dentro de los 5 días anteriores al registro para descartar el embarazo; una mujer en edad fértil es cualquier mujer, independientemente de su orientación sexual o si se ha sometido a una ligadura de trompas, que cumple con los siguientes criterios: 1) no se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores)
• Al menos 18 años de edad

Criterios de inclusión (Fase II):

• Adenocarcinoma de páncreas metastásico confirmado histológica o citológicamente
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible fuera del tumor primario (páncreas) según los criterios RECIST 1.1; se deben obtener mediciones y evaluaciones de referencia de todos los sitios de la enfermedad = < 4 semanas antes de la aleatorización
• Se permite el tratamiento previo neoadyuvante o adyuvante siempre que no haya evidencia de enfermedad recurrente durante al menos 6 meses después de completar el tratamiento neoadyuvante/adyuvante
• Los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa para la enfermedad metastásica siempre que hayan sido > 4 semanas antes de la aleatorización y el paciente se haya recuperado de los eventos adversos asociados con la radioterapia.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1
• Esperanza de vida >= 12 semanas
• Los pacientes deben poder tragar las cápsulas enteras.
• Se permiten pacientes con stents biliares
• Los pacientes deben ser capaces de tolerar imágenes de TC, RM o PET, incluidos los agentes de contraste.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal y de barrera; dos métodos anticonceptivos de barrera; abstinencia) durante la duración del tratamiento del estudio y durante 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; si un hombre embaraza o sospecha que ha embarazado a una mujer mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante inmediatamente
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 límite superior institucional de la normalidad (LSN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 3 X límite superior normal institucional (ULN) o =< 5 X ULN si el paciente tiene metástasis hepáticas
• Creatinina =< 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina (Cockcroft-Gault) >= 60 ml/min para pacientes con niveles de creatinina por encima del límite superior normal institucional (LSN)

• Para participar en los estudios de investigación de imágenes, los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios adicionales:

  • El paciente participa en el ensayo en una institución que acordó realizar los estudios de investigación de imágenes, completó los procedimientos definidos de calificación del escáner del American College of Radiation Imaging Network (ACRIN) y recibió la aprobación de ACRIN.
  • El paciente ha dado su consentimiento por escrito para participar en uno de los estudios de investigación de imágenes.

  • El paciente cumple con los criterios requeridos para el estudio de imagen en el que participa el sitio:

    • NOTA: La elegibilidad para participar en cualquier subestudio de imágenes dependerá de la disponibilidad del subestudio de imágenes en una institución en particular.

  • Para participar en el subestudio FDG-PET:

    • Los pacientes deben tener una lesión evaluable de > 20 mm de tamaño en un estudio de imágenes de práctica estándar según la evaluación del sitio (ya sea masa pancreática primaria o metástasis)

  • Para participar en el subestudio FLT-PET:

    • Los pacientes deben poder estar quietos durante una exploración PET de 1,5 horas.
    • Los pacientes deben tener una lesión evaluable en el páncreas > 20 mm de tamaño en un estudio de imágenes de práctica estándar según la evaluación del sitio (la lesión debe ser probablemente un adenocarcinoma primario del páncreas que no sea de naturaleza principalmente fibrótica o mucinosa)

Criterios de exclusión de la fase II:

• Terapia sistémica previa para enfermedad metastásica
• Enfermedad localmente avanzada
• Procedimientos quirúrgicos mayores <= 28 días del inicio del tratamiento del estudio o procedimientos quirúrgicos menores <= 7 días

• Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas en el momento del registro o en los últimos 6 meses según lo definido por la New York Heart Association (NYHA) ≥ Clase 2:

  • Angina de pecho inestable
  • Insuficiencia cardíaca congestiva
  • Infarto agudo del miocardio
  • Alteración de la conducción no controlada con marcapasos o medicación
  • Arritmias ventriculares o supraventriculares significativas (son elegibles los pacientes con fibrilación auricular crónica de frecuencia controlada en ausencia de otras anomalías cardíacas).
• Tomar medicamentos o sustancias actuales que son inhibidores de CYP3A4, inhibidores o sustratos de la glicoproteína P o inhibidores de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP)
• Inhibidores previos de Wee1 o AZD1775
• Gemcitabina previa o nab-paclitaxel en un entorno metastásico
• Intervalo QT corregido QTc > 470 ms (según los estándares institucionales calculados) al ingreso al estudio o síndrome de QT largo congénito).
• Recibir cualquier otro agente en investigación al mismo tiempo o haber recibido cualquier otro agente en investigación = < 4 semanas antes de la aleatorización
• Neuropatía motora o sensorial preexistente > grado 1
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nab-paclitaxel, gemcitabina o AZD1775
• Enfermedad médica grave no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio

• Neoplasia maligna previa o concurrente; se hacen excepciones para los pacientes que cumplan alguna de las siguientes condiciones:

  • Cáncer de piel no melanoma, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de mama in situ o cáncer de vejiga superficial (carcinoma papilar no invasivo o carcinoma in situ)
  • Neoplasia maligna previa extirpada o extirpada por completo y el paciente ha estado continuamente libre de enfermedad durante > 5 años

• embarazada o amamantando

  • Las mujeres en edad fértil deben someterse a un análisis de sangre o un estudio de orina dentro de los 5 días anteriores a la aleatorización para descartar un embarazo; una mujer en edad fértil es cualquier mujer, independientemente de su orientación sexual o si se ha sometido a una ligadura de trompas, que cumple con los siguientes criterios: 1) no se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores)

• Para participar en el subestudio FDG-PET:

  • Diabetes mal controlada (definida como un nivel de glucosa en ayunas >= 200 mg/dl) a pesar de los esfuerzos para mejorar el control de la glucosa mediante la duración del ayuno y el ajuste de los medicamentos
  • Pesar más que el límite de peso máximo para la mesa de PET

• Para participar en el subestudio FLT-PET:

  • Antecedentes de reacción alérgica atribuible a compuestos de composición química o biológica similar a la 18F-fluorotimidina
  • Pesar más que el límite de peso máximo para la mesa de PET