Formulace nanočástic stabilizovaných albuminem paklitaxelu a gemcitabin hydrochlorid s nebo bez inhibitoru WEE1 AZD1775 při léčbě pacientů s dříve neléčeným karcinomem pankreatu, který je metastázující nebo jej nelze odstranit chirurgicky

Kritéria zahrnutí (Fáze I):

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický nebo neresekovatelný lokálně pokročilý adenokarcinom pankreatu. Předchozí léčba režimem bez gemcitabinu je povolena.
• Předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní léčba je povolena za předpokladu, že byla podána >= 6 měsíců před registrací
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Pacienti musí mít očekávanou délku života >= 12 týdnů
• Pacienti mohli mít předchozí radioterapii pro metastatické onemocnění, pokud to bylo > 4 týdny před registrací a pacient se zotavil z nežádoucích příhod spojených s radioterapií
• Pacienti musí být schopni polykat tobolky celé
• Pacienti musí být schopni tolerovat počítačovou tomografii (CT), magnetickou rezonanci (MRI) nebo PET zobrazování včetně kontrastních látek
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální a bariérová metoda antikoncepce; dvě bariérové ​​metody antikoncepce; abstinence) po dobu studijní léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce hodnocené léčby; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; pokud muž během účasti v této studii oplodnil nebo měl podezření, že oplodnil ženu, měl by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin = < 1,5 ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 násobek ústavní horní hranice normálu (ULN) nebo =< 5 násobek ULN, pokud pacient má metastázy v játrech
• Kreatinin =< 1,5 mg/dl nebo clearance kreatininu (Cockcroft-Gault) >= 60 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu nad ústavní horní hranicí normálu (ULN)

Kritéria vyloučení (fáze I):

• Souběžné přijímání jakýchkoli dalších vyšetřovacích agentů
• Obdrželi jakékoli další zkoumané látky =< 4 týdny před registrací
• Preexistující motorická nebo senzorická neuropatie > 1. stupně
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nab-paclitaxel, gemcitabin nebo AZD1775
• Velké chirurgické zákroky <=28 dnů od zahájení studijní léčby nebo menší chirurgické zákroky <=7 dnů
• Užívání současných léků nebo látek, které jsou inhibitory CYP3A4, inhibitory nebo substráty P-glykoproteinu nebo inhibitory proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP)
• Nekontrolovaná závažná zdravotní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění, které by omezovalo dodržování požadavků studie
• Pacienti se známým virem lidské imunodeficience (HIV) a počtem klastrů diferenciace (CD)4 = < 200 buněk/mm^3 nebo dostávají antiretrovirovou léčbu kvůli potenciální nepříznivé interakci látek se studovanou léčbou

• Předchozí nebo souběžná malignita; výjimky jsou udělovány pro pacienty, kteří splňují některou z následujících podmínek:

  • Nemelanomová rakovina kůže, in situ rakovina děložního čípku, rakovina prsu in situ nebo povrchová rakovina močového měchýře (neinvazivní papilární karcinom nebo karcinom in situ)
  • Předchozí malignita byla zcela odstraněna nebo odstraněna a pacient byl nepřetržitě bez onemocnění po dobu > 5 let

• Těhotné nebo kojící

  • Ženy ve fertilním věku musí podstoupit krevní test nebo vyšetření moči do 5 dnů před registrací, aby se vyloučilo těhotenství; žena ve fertilním věku je jakákoli žena bez ohledu na sexuální orientaci nebo na to, zda podstoupila podvázání vejcovodů, která splňuje následující kritéria: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících)
• Minimálně 18 let

Kritéria zahrnutí (fáze II):

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický adenokarcinom pankreatu
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění mimo primární nádor (pankreas) podle kritérií RECIST 1.1; základní měření a hodnocení všech lokalizací onemocnění musí být získáno =< 4 týdny před randomizací
• Předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní léčba je povolena za předpokladu, že po dobu nejméně 6 měsíců po dokončení neoadjuvantní/adjuvantní léčby nebyly žádné známky recidivy onemocnění
• Pacienti mohli mít předchozí radioterapii pro metastatické onemocnění, pokud to bylo > 4 týdny před randomizací a pacient se zotavil z nežádoucích příhod spojených s radioterapií
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Předpokládaná délka života >= 12 týdnů
• Pacienti musí být schopni polykat tobolky celé
• Pacienti s biliárním stentem jsou povoleni
• Pacienti musí být schopni tolerovat CT, MRI nebo PET zobrazení včetně kontrastních látek
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální a bariérová metoda antikoncepce; dvě bariérové ​​metody antikoncepce; abstinence) po dobu studijní léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce hodnocené léčby; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; pokud muž během účasti v této studii oplodnil nebo měl podezření, že oplodnil ženu, měl by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin = < 1,5 ústavní horní hranice normálu (ULN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 3 x institucionální horní hranice normálu (ULN) nebo =< 5 x ULN, pokud má pacient jaterní metastázy
• Kreatinin =< 1,5 mg/dl nebo clearance kreatininu (Cockcroft-Gault) >= 60 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu nad ústavní horní hranicí normálu (ULN)

• Pro účast na zobrazovacích výzkumných studiích musí pacienti splňovat další následující kritéria:

  • Pacient se účastní studie v instituci, která souhlasila s prováděním zobrazovacích výzkumných studií, dokončila procedury kvalifikace skeneru definované ACRIN (American College of Radiation Imaging Network) a získala schválení ACRIN.
  • Pacient písemně souhlasil s účastí v jedné ze zobrazovacích výzkumných studií

  • Pacient splňuje kritéria požadovaná pro zobrazovací studii, které se pracoviště účastní:

    • POZNÁMKA: Způsobilost k účasti v kterékoli dílčí studii zobrazování bude záviset na dostupnosti dílčí studie zobrazování v konkrétní instituci

  • Pro účast v dílčí studii FDG-PET:

    • Pacienti musí mít vyhodnotitelnou lézi o velikosti > 20 mm ve standardní zobrazovací studii podle místa (buď primární masa pankreatu nebo metastázy)

  • Pro účast v dílčí studii FLT-PET:

    • Pacienti musí být schopni klidně ležet po dobu 1,5 hodiny PET vyšetření.
    • Pacienti musí mít vyhodnotitelnou lézi ve slinivce > 20 mm ve standardní zobrazovací studii podle lokalizace (léze musí být pravděpodobně primárním adenokarcinomem slinivky břišní, který není primárně fibrotický nebo mucinózní povahy)

Kritéria vyloučení fáze II:

• Předchozí systémová léčba metastatického onemocnění
• Lokálně pokročilé onemocnění
• Velké chirurgické zákroky <=28 dnů od zahájení studijní léčby nebo menší chirurgické zákroky <=7 dnů

• Jakékoli z následujících srdečních onemocnění při registraci nebo během posledních 6 měsíců, jak je definováno New York Heart Association (NYHA) ≥ třída 2:

  • Nestabilní angina pectoris
  • Městnavé srdeční selhání
  • Akutní infarkt myokardu
  • Abnormality vedení nekontrolované kardiostimulátorem nebo léky
  • Významné ventrikulární nebo supraventrikulární arytmie (vhodní jsou pacienti s chronickou fibrilací síní s řízenou frekvencí v nepřítomnosti jiných srdečních abnormalit).
• Užívání současných léků nebo látek, které jsou inhibitory CYP3A4, inhibitory nebo substráty P-glykoproteinu nebo inhibitory proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP)
• Předchozí inhibitory Wee1 nebo AZD1775
• Předchozí gemcitabin nebo nab-paclitaxel v metastatickém stavu
• Korigovaný QT interval QTc > 470 ms (podle institucionálních standardů) při vstupu do studie nebo vrozený syndrom dlouhého QT intervalu).
• Současné užívání jakýchkoli jiných zkoumaných látek nebo kterékoli jiné zkoumané látky = < 4 týdny před randomizací
• Preexistující motorická nebo senzorická neuropatie > 1. stupně
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nab-paclitaxel, gemcitabin nebo AZD1775
• Nekontrolovaná závažná zdravotní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění, které by omezovalo dodržování požadavků studie

• Předchozí nebo souběžná malignita; výjimky jsou udělovány pro pacienty, kteří splňují některou z následujících podmínek:

  • Nemelanomová rakovina kůže, in situ rakovina děložního čípku, rakovina prsu in situ nebo povrchová rakovina močového měchýře (neinvazivní papilární karcinom nebo karcinom in situ)
  • Předchozí malignita byla zcela odstraněna nebo odstraněna a pacient byl nepřetržitě bez onemocnění po dobu > 5 let

• Těhotné nebo kojící

  • Ženy ve fertilním věku musí podstoupit krevní test nebo vyšetření moči do 5 dnů před randomizací, aby se vyloučilo těhotenství; žena ve fertilním věku je jakákoli žena bez ohledu na sexuální orientaci nebo na to, zda podstoupila podvázání vejcovodů, která splňuje následující kritéria: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících)

• Pro účast v dílčí studii FDG-PET:

  • Špatně kontrolovaný diabetes (definovaný jako hladina glukózy nalačno >= 200 mg/dl) navzdory snaze zlepšit kontrolu glukózy držením hladovění a úpravou léků
  • Navažte více, než je maximální hmotnostní limit pro PET stůl

• Pro účast v dílčí studii FLT-PET:

  • Anamnéza alergické reakce, kterou lze připsat sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako 18F-fluorothymidin
  • Navažte více, než je maximální hmotnostní limit pro PET stůl