Formulazione di nanoparticelle stabilizzate con albumina di paclitaxel e gemcitabina cloridrato con o senza inibitore WEE1 AZD1775 nel trattamento di pazienti con carcinoma pancreatico precedentemente non trattato che è metastatico o non può essere rimosso chirurgicamente

Criteri di inclusione (Fase I):

• I pazienti devono avere un adenocarcinoma localmente avanzato del pancreas metastatico o non resecabile confermato istologicamente o citologicamente. È consentita una precedente terapia con un regime non a base di gemcitabina.
• È consentito un precedente trattamento neo-adiuvante o adiuvante a condizione che sia stato somministrato >= 6 mesi prima della registrazione
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita >= 12 settimane
• I pazienti possono essere stati precedentemente sottoposti a radioterapia per malattia metastatica purché fosse > 4 settimane prima della registrazione e il paziente si sia ripreso dagli eventi avversi associati alla radioterapia
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule intere
• I pazienti devono essere in grado di tollerare la tomografia computerizzata (TC), la risonanza magnetica per immagini (MRI) o l'imaging PET inclusi i mezzi di contrasto
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale e di barriera; due metodi di controllo delle nascite di barriera; astinenza) per la durata del trattamento in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; se un uomo mette incinta o sospetta di aver messo incinta una donna durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale = < 1,5 limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) o = < 5 volte l'ULN se il paziente ha metastasi epatiche
• Creatinina =< 1,5 mg/dL o clearance della creatinina (Cockcroft-Gault) >= 60 ml/min per pazienti con livelli di creatinina superiori al limite superiore della norma istituzionale (ULN)

Criteri di esclusione (Fase I):

• Ricevere contemporaneamente altri agenti investigativi
• Aver ricevuto altri agenti sperimentali =<4 settimane prima della registrazione
• Preesistente > neuropatia motoria o sensoriale di grado 1
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a nab-paclitaxel, gemcitabina o AZD1775
• Procedure chirurgiche maggiori <= 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio o procedure chirurgiche minori <= 7 giorni
• Assunzione di farmaci o sostanze attuali che sono inibitori del CYP3A4, inibitori o substrati della glicoproteina P o inibitori della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP)
• Malattia medica grave incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio
• Pazienti con conta nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e cluster di differenziazione (CD)4 =< 200 cellule/mm^3 o che ricevono terapia antiretrovirale a causa della potenziale interazione sfavorevole degli agenti con il trattamento in studio

• Tumore maligno precedente o concomitante; sono previste eccezioni per i pazienti che soddisfano una delle seguenti condizioni:

  • Carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma cervicale in situ, carcinoma mammario in situ o carcinoma superficiale della vescica (carcinoma papillare non invasivo o carcinoma in situ)
  • Precedente tumore maligno completamente asportato o rimosso e il paziente è stato continuamente libero da malattia per> 5 anni

• Incinta o allattamento

  • Le donne in età fertile devono sottoporsi a un esame del sangue o uno studio delle urine entro 5 giorni prima della registrazione per escludere la gravidanza; una donna in età fertile è qualsiasi donna, indipendentemente dall'orientamento sessuale o dal fatto che sia stata sottoposta a legatura delle tube, che soddisfi i seguenti criteri: 1) non sia stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi)
• Almeno 18 anni di età

Criteri di inclusione (Fase II):

• Adenocarcinoma metastatico pancreatico confermato istologicamente o citologicamente
• I pazienti devono avere una malattia misurabile al di fuori del tumore primario (pancreas) secondo i criteri RECIST 1.1; le misurazioni e le valutazioni al basale di tutti i siti della malattia devono essere ottenute = < 4 settimane prima della randomizzazione
• È consentito un precedente trattamento neo-adiuvante o adiuvante a condizione che non vi siano evidenze di malattia ricorrente per almeno 6 mesi dopo il completamento del trattamento neo-adiuvante/adiuvante
• I pazienti possono essere stati precedentemente sottoposti a radioterapia per malattia metastatica purché fosse > 4 settimane prima della randomizzazione e il paziente si sia ripreso dagli eventi avversi associati alla radioterapia
• Performance status ECOG di 0 o 1
• Aspettativa di vita >= 12 settimane
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule intere
• Sono ammessi pazienti con stent biliari
• I pazienti devono essere in grado di tollerare l'imaging TC, MRI o PET inclusi i mezzi di contrasto
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale e di barriera; due metodi di controllo delle nascite di barriera; astinenza) per la durata del trattamento in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; se un uomo mette incinta o sospetta di aver messo incinta una donna durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale = < 1,5 limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 3 X limite superiore della norma istituzionale (ULN) o =< 5 X ULN se il paziente ha metastasi epatiche
• Creatinina =< 1,5 mg/dL o clearance della creatinina (Cockcroft-Gault) >= 60 ml/min per pazienti con livelli di creatinina superiori al limite superiore della norma istituzionale (ULN)

• Per la partecipazione agli studi di ricerca sull'imaging, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri aggiuntivi:

  • Il paziente sta partecipando alla sperimentazione presso un istituto che ha accettato di eseguire gli studi di ricerca sull'imaging, ha completato le procedure di qualificazione dello scanner definite dall'American College of Radiation Imaging Network (ACRIN) e ha ricevuto l'approvazione ACRIN
  • Il paziente ha acconsentito per iscritto a partecipare a uno degli studi di ricerca sull'imaging

  • Il paziente soddisfa i criteri richiesti per lo studio di imaging a cui partecipa il centro:

    • NOTA: l'idoneità a partecipare a entrambi i sottostudi di imaging dipenderà dalla disponibilità del sottostudio di imaging presso un particolare istituto

  • Per la partecipazione al sottostudio FDG-PET:

    • I pazienti devono avere una lesione valutabile di dimensioni > 20 mm su uno studio di imaging di pratica standard valutato in base al sito (massa pancreatica primaria o metastasi)

  • Per la partecipazione al sottostudio FLT-PET:

    • I pazienti devono essere in grado di stare fermi per una scansione PET di 1,5 ore.
    • I pazienti devono avere una lesione valutabile nel pancreas di dimensioni > 20 mm in uno studio di imaging di pratica standard valutato in base al sito (la lesione deve essere probabilmente un adenocarcinoma primario del pancreas che non sia principalmente di natura fibrotica o mucinosa)

Criteri di esclusione della fase II:

• Precedente terapia sistemica per malattia metastatica
• Malattia localmente avanzata
• Procedure chirurgiche maggiori <= 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio o procedure chirurgiche minori <= 7 giorni

• Una qualsiasi delle seguenti malattie cardiache al momento della registrazione o negli ultimi 6 mesi come definito dalla New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe 2:

  • Angina pectoris instabile
  • Insufficienza cardiaca congestizia
  • Infarto miocardico acuto
  • Anomalia della conduzione non controllata con pacemaker o farmaci
  • Aritmie ventricolari o sopraventricolari significative (sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale cronica a frequenza controllata in assenza di altre anomalie cardiache).
• Assunzione di farmaci o sostanze attuali che sono inibitori del CYP3A4, inibitori o substrati della glicoproteina P o inibitori della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP)
• Precedenti inibitori Wee1 o AZD1775
• Precedente gemcitabina o nab-paclitaxel in un contesto metastatico
• Intervallo QT corretto QTc > 470 msec (come calcolato secondo gli standard istituzionali) all'ingresso nello studio o sindrome congenita del QT lungo).
• Ricevere altri agenti sperimentali contemporaneamente o aver ricevuto altri agenti sperimentali = <4 settimane prima della randomizzazione
• Preesistente > neuropatia motoria o sensoriale di grado 1
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a nab-paclitaxel, gemcitabina o AZD1775
• Malattia medica grave incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio

• Tumore maligno precedente o concomitante; sono previste eccezioni per i pazienti che soddisfano una delle seguenti condizioni:

  • Carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma cervicale in situ, carcinoma mammario in situ o carcinoma superficiale della vescica (carcinoma papillare non invasivo o carcinoma in situ)
  • Precedente tumore maligno completamente asportato o rimosso e il paziente è stato continuamente libero da malattia per> 5 anni

• Incinta o allattamento

  • Le donne in età fertile devono sottoporsi a un esame del sangue o uno studio delle urine entro 5 giorni prima della randomizzazione per escludere la gravidanza; una donna in età fertile è qualsiasi donna, indipendentemente dall'orientamento sessuale o dal fatto che sia stata sottoposta a legatura delle tube, che soddisfi i seguenti criteri: 1) non sia stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi)

• Per la partecipazione al sottostudio FDG-PET:

  • Diabete scarsamente controllato (definito come livello di glucosio a digiuno >= 200 mg/dL) nonostante gli sforzi per migliorare il controllo del glucosio attraverso la durata del digiuno e l'aggiustamento dei farmaci
  • Pesare più del limite di peso massimo per il lettino PET

• Per la partecipazione al sottostudio FLT-PET:

  • Anamnesi di reazione allergica attribuibile a composti di composizione chimica o biologica simile alla 18F-fluorotimidina
  • Pesare più del limite di peso massimo per il lettino PET