Состав наночастиц, стабилизированных альбумином паклитаксела, и гидрохлорид гемцитабина с ингибитором WEE1 AZD1775 или без него при лечении пациентов с ранее нелеченым раком поджелудочной железы, который является метастатическим или не может быть удален хирургическим путем

Критерии включения (этап I):

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную метастатическую или нерезектабельную местно-распространенную аденокарциному поджелудочной железы. Разрешена предварительная терапия по схеме, не основанной на гемцитабине.
• Предыдущее неоадъювантное или адъювантное лечение разрешено при условии, что оно проводилось >= 6 месяцев до регистрации
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть >= 12 недель.
• Пациенты могут ранее пройти лучевую терапию по поводу метастатического заболевания, если она была > 4 недель до регистрации, и пациент выздоровел от побочных эффектов, связанных с лучевой терапией.
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать капсулы целиком.
• Пациенты должны быть в состоянии переносить компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) или ПЭТ, включая контрастные вещества.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный и барьерный метод контроля рождаемости; два барьерных метода контроля рождаемости; воздержание) в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; если мужчина оплодотворит женщину или подозревает, что он оплодотворил женщину во время участия в этом исследовании, он должен немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 установленной верхней границы нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 X установленная верхняя граница нормы (ULN) или = < 5 X ULN, если пациент имеет метастазы в печень
• Креатинин = < 1,5 мг/дл или клиренс креатинина (по Кокрофту-Голту) >= 60 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина выше установленного верхнего предела нормы (ВГН)

Критерии исключения (этап I):

• Одновременное получение любых других исследуемых агентов
• Получали какие-либо другие исследуемые агенты = < 4 недель до регистрации
• Существовавшая ранее моторная или сенсорная невропатия > 1 степени
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с наб-паклитакселом, гемцитабином или AZD1775.
• Обширные хирургические вмешательства <=28 дней от начала исследуемого лечения или малые хирургические вмешательства <=7 дней
• Прием текущих лекарств или веществ, которые являются ингибиторами CYP3A4, ингибиторами или субстратами P-гликопротеина или ингибиторами белка резистентности рака молочной железы (BCRP)
• Неконтролируемое серьезное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, сердечную аритмию или психическое заболевание, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Пациенты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и числом кластеров дифференцировки (CD)4 = < 200 клеток/мм^3 или получающие антиретровирусную терапию из-за потенциально неблагоприятного взаимодействия агентов с исследуемым лечением

• Предыдущее или одновременное злокачественное новообразование; Исключения делаются для пациентов, которые соответствуют любому из следующих условий:

  • Немеланомный рак кожи, рак шейки матки in situ, рак молочной железы in situ или поверхностный рак мочевого пузыря (неинвазивная папиллярная карцинома или карцинома in situ)
  • Предшествующее злокачественное новообразование полностью иссечено или удалено, и у пациента постоянно отсутствует заболевание в течение > 5 лет.

• Беременные или кормящие грудью

  • Женщины детородного возраста должны за 5 дней до постановки на учет сдать анализ крови или мочи для исключения беременности; женщина детородного возраста - это любая женщина, независимо от сексуальной ориентации или от перевязки маточных труб, которая отвечает следующим критериям: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у него были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд)
• Не моложе 18 лет

Критерии включения (этап II):

• Гистологически или цитологически подтвержденная метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание за пределами первичной опухоли (поджелудочной железы) по критериям RECIST 1.1; базовые измерения и оценки всех очагов заболевания должны быть получены =< 4 недель до рандомизации
• Предшествующее неоадъювантное или адъювантное лечение допускается при условии отсутствия признаков рецидива заболевания в течение как минимум 6 месяцев после завершения неоадъювантного/адъювантного лечения.
• Пациенты могли ранее пройти лучевую терапию по поводу метастатического заболевания, если она была > 4 недель до рандомизации, и пациент выздоровел от нежелательных явлений, связанных с лучевой терапией.
• Статус производительности ECOG 0 или 1
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать капсулы целиком.
• Пациенты с билиарными стентами допускаются
• Пациенты должны быть в состоянии переносить КТ, МРТ или ПЭТ, включая контрастные вещества.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный и барьерный метод контроля рождаемости; два барьерных метода контроля рождаемости; воздержание) в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; если мужчина оплодотворит женщину или подозревает, что он оплодотворил женщину во время участия в этом исследовании, он должен немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 установленной верхней границы нормы (ВГН)
• АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) = < 3 X верхней границы нормы (ВГН) или = < 5 X ВГН, если у пациента есть метастазы в печень
• Креатинин = < 1,5 мг/дл или клиренс креатинина (по Кокрофту-Голту) >= 60 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина выше установленного верхнего предела нормы (ВГН)

• Для участия в визуализирующих исследованиях пациенты должны соответствовать следующим дополнительным критериям:

  • Пациент участвует в испытании в учреждении, которое согласилось провести исследования в области визуализации, завершило процедуры квалификации сканера, определенные Американским колледжем сети радиационной визуализации (ACRIN), и получило одобрение ACRIN.
  • Пациент дал письменное согласие на участие в одном из исследований визуализации

  • Пациент соответствует критериям, необходимым для визуализирующего исследования, в котором участвует сайт:

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Право на участие в любом подисследовании визуализации будет зависеть от доступности подисследования визуализации в конкретном учреждении.

  • Для участия в подисследовании ФДГ-ПЭТ:

    • Пациенты должны иметь поддающееся оценке поражение размером > 20 мм при стандартном визуальном исследовании, оцениваемом в зависимости от локализации (либо первичное образование поджелудочной железы, либо метастазы).

  • Для участия в подисследовании FLT-PET:

    • Пациенты должны быть в состоянии лежать неподвижно в течение 1,5 часов ПЭТ-сканирования.
    • Пациенты должны иметь поддающееся оценке поражение поджелудочной железы размером > 20 мм по данным стандартной практики визуализирующего исследования, оцениваемого по локализации (поражение должно быть, вероятно, первичной аденокарциномой поджелудочной железы, которая не является первично фиброзной или муцинозной по своей природе).

Критерии исключения из фазы II:

• Предыдущая системная терапия метастатического заболевания
• Местнораспространенное заболевание
• Обширные хирургические вмешательства <=28 дней от начала исследуемого лечения или малые хирургические вмешательства <=7 дней

• Любое из следующих сердечных заболеваний при регистрации или в течение последних 6 месяцев по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥ класса 2:

  • Нестабильная стенокардия
  • Хроническая сердечная недостаточность
  • Острый инфаркт миокарда
  • Нарушение проводимости, не контролируемое кардиостимулятором или лекарствами
  • Значительные желудочковые или суправентрикулярные аритмии (подходят пациенты с хронической фибрилляцией предсердий с контролируемой частотой при отсутствии других сердечных аномалий).
• Прием текущих лекарств или веществ, которые являются ингибиторами CYP3A4, ингибиторами или субстратами P-гликопротеина или ингибиторами белка резистентности рака молочной железы (BCRP)
• Предыдущие ингибиторы Wee1 или AZD1775
• Предшествующий прием гемцитабина или наб-паклитаксела в условиях метастазирования
• Скорректированный интервал QT QTc > 470 мс (рассчитанный в соответствии со стандартами учреждения) при включении в исследование или врожденный синдром удлиненного интервала QT).
• Прием любых других исследуемых препаратов одновременно или получение любых других исследуемых препаратов = < 4 недель до рандомизации
• Существовавшая ранее моторная или сенсорная невропатия > 1 степени
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с наб-паклитакселом, гемцитабином или AZD1775.
• Неконтролируемое серьезное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, сердечную аритмию или психическое заболевание, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

• Предыдущее или одновременное злокачественное новообразование; Исключения делаются для пациентов, которые соответствуют любому из следующих условий:

  • Немеланомный рак кожи, рак шейки матки in situ, рак молочной железы in situ или поверхностный рак мочевого пузыря (неинвазивная папиллярная карцинома или карцинома in situ)
  • Предшествующее злокачественное новообразование полностью иссечено или удалено, и у пациента постоянно отсутствует заболевание в течение > 5 лет.

• Беременные или кормящие грудью

  • Женщины детородного возраста должны пройти анализ крови или исследование мочи в течение 5 дней до рандомизации, чтобы исключить беременность; женщина детородного возраста - это любая женщина, независимо от сексуальной ориентации или от перевязки маточных труб, которая отвечает следующим критериям: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у него были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд)

• Для участия в подисследовании ФДГ-ПЭТ:

  • Плохо контролируемый диабет (определяемый как уровень глюкозы натощак >= 200 мг/дл), несмотря на попытки улучшить контроль глюкозы за счет продолжительности голодания и корректировки лекарств.
  • Весить больше, чем максимально допустимый вес для ПЭТ-стола

• Для участия в подисследовании FLT-PET:

  • Аллергическая реакция в анамнезе, связанная с соединениями, близкими по химическому или биологическому составу к 18F-фтортимидину.
  • Весить больше, чем максимально допустимый вес для ПЭТ-стола