Paclitaxel-Albumin-stabilisierte Nanopartikel-Formulierung und Gemcitabin-Hydrochlorid mit oder ohne WEE1-Inhibitor AZD1775 bei der Behandlung von Patienten mit zuvor unbehandeltem Bauchspeicheldrüsenkrebs, der metastasiert ist oder nicht durch eine Operation entfernt werden kann

Einschlusskriterien (Phase I):

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes oder inoperables lokal fortgeschrittenes Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse haben. Eine vorherige Therapie mit einem nicht auf Gemcitabin basierenden Regime ist zulässig.
• Eine frühere neoadjuvante oder adjuvante Behandlung ist zulässig, sofern sie >= 6 Monate vor der Registrierung durchgeführt wurde
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von >= 12 Wochen haben
• Die Patienten können eine vorherige Strahlentherapie gegen metastasierende Erkrankungen erhalten haben, sofern dies > 4 Wochen vor der Registrierung war und sich der Patient von den mit der Strahlentherapie verbundenen unerwünschten Ereignissen erholt hat
• Die Patienten müssen in der Lage sein, die Kapseln im Ganzen zu schlucken
• Die Patienten müssen in der Lage sein, Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder PET-Bildgebung einschließlich Kontrastmittel zu tolerieren
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, für die Dauer der Studienbehandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle und Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; zwei Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Sollte ein Mann während der Teilnahme an dieser Studie eine Frau schwängern oder vermuten, dass er eine Frau geschwängert hat, sollte er unverzüglich seinen behandelnden Arzt informieren
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder = < 5 x ULN, wenn der Patient hat Lebermetastasen
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL oder Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) >= 60 ml/min für Patienten mit Kreatininwerten über der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN)

Ausschlusskriterien (Phase I):

• Gleichzeitiger Empfang anderer Prüfsubstanzen
• Andere Prüfsubstanzen =< 4 Wochen vor der Registrierung erhalten haben
• Vorbestehende > Grad 1 motorische oder sensorische Neuropathie
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Nab-Paclitaxel, Gemcitabin oder AZD1775 zurückzuführen sind
• Größere chirurgische Eingriffe <=28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung oder kleinere chirurgische Eingriffe <=7 Tage
• Einnahme aktueller Medikamente oder Substanzen, die Inhibitoren von CYP3A4, Inhibitoren oder Substrate von P-Glykoprotein oder Inhibitoren des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) sind
• Unkontrollierte schwere medizinische Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Patienten mit bekanntem Human Immunodeficiency Virus (HIV) und einer Differenzierungsclusterzahl (CD)4 von =< 200 Zellen/mm^3 oder Patienten, die eine antiretrovirale Therapie aufgrund einer möglichen ungünstigen Wechselwirkung der Wirkstoffe mit der Studienbehandlung erhalten

• Frühere oder gleichzeitige Malignität; Ausnahmen gelten für Patienten, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

  • Nicht-melanozytärer Hautkrebs, in situ Gebärmutterhalskrebs, Brustkrebs in situ oder oberflächlicher Blasenkrebs (nicht invasives papilläres Karzinom oder Karzinom in situ)
  • Frühere Malignität vollständig exzidiert oder entfernt und Patient seit > 5 Jahren ununterbrochen krankheitsfrei

• Schwanger oder stillend

  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 5 Tagen vor der Registrierung ein Bluttest oder eine Urinuntersuchung durchgeführt werden, um eine Schwangerschaft auszuschließen; Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau, unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung oder ob sie sich einer Tubenligatur unterzogen hat und die die folgenden Kriterien erfüllt: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht natürlich postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte)
• Mindestens 18 Jahre alt

Einschlusskriterien (Phase II):

• Histologisch oder zytologisch gesichertes metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung außerhalb des Primärtumors (Pankreas) nach RECIST 1.1-Kriterien haben; Baseline-Messungen und Bewertungen aller Krankheitsherde müssen < 4 Wochen vor der Randomisierung erhalten werden
• Eine frühere neoadjuvante oder adjuvante Behandlung ist zulässig, vorausgesetzt, es gab mindestens 6 Monate nach Abschluss der neoadjuvanten/adjuvanten Behandlung keine Hinweise auf ein Wiederauftreten der Erkrankung
• Die Patienten können eine vorherige Strahlentherapie wegen metastasierter Erkrankung erhalten haben, sofern dies > 4 Wochen vor der Randomisierung war und sich der Patient von den mit der Strahlentherapie verbundenen unerwünschten Ereignissen erholt hat
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1
• Lebenserwartung >= 12 Wochen
• Die Patienten müssen in der Lage sein, die Kapseln im Ganzen zu schlucken
• Patienten mit Gallenstents sind erlaubt
• Die Patienten müssen in der Lage sein, CT-, MRT- oder PET-Bildgebung einschließlich Kontrastmittel zu vertragen
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, für die Dauer der Studienbehandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle und Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; zwei Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Sollte ein Mann während der Teilnahme an dieser Studie eine Frau schwängern oder vermuten, dass er eine Frau geschwängert hat, sollte er unverzüglich seinen behandelnden Arzt informieren
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) = < 3 X der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder = < 5 X ULN, wenn der Patient Lebermetastasen hat
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL oder Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) >= 60 ml/min für Patienten mit Kreatininwerten über der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN)

• Für die Teilnahme an den bildgebenden Forschungsstudien müssen die Patienten die folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllen:

  • Der Patient nimmt an der Studie an einer Institution teil, die sich bereit erklärt hat, die Bildgebungsforschungsstudien durchzuführen, die vom American College of Radiation Imaging Network (ACRIN) definierten Scanner-Qualifizierungsverfahren abgeschlossen und die ACRIN-Zulassung erhalten hat
  • Der Patient hat schriftlich zugestimmt, an einer der bildgebenden Forschungsstudien teilzunehmen

  • Der Patient erfüllt die für die Bildgebungsstudie, an der das Zentrum teilnimmt, erforderlichen Kriterien:

    • HINWEIS: Die Berechtigung zur Teilnahme an einer der Teilstudien zur Bildgebung hängt von der Verfügbarkeit der Teilstudie zur Bildgebung an einer bestimmten Einrichtung ab

  • Für die Teilnahme an der Teilstudie FDG-PET:

    • Die Patienten müssen eine auswertbare Läsion mit einer Größe von > 20 mm in einer Standard-Praxis-Bildgebungsstudie haben, wie sie nach Standort beurteilt wird (entweder primäre Bauchspeicheldrüsenmasse oder Metastasen).

  • Für die Teilnahme an der Teilstudie FLT-PET:

    • Die Patienten müssen für einen 1,5-stündigen PET-Scan ruhig liegen können.
    • Die Patienten müssen eine auswertbare Läsion in der Bauchspeicheldrüse mit einer Größe von > 20 mm in einer Standardpraxis-Bildgebungsstudie haben, wie nach Standort beurteilt (Läsion muss wahrscheinlich ein primäres Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse sein, das nicht primär fibrotisch oder muzinöser Natur ist)

Phase-II-Ausschlusskriterien:

• Vorherige systemische Therapie bei metastasierter Erkrankung
• Lokal fortgeschrittene Erkrankung
• Größere chirurgische Eingriffe <=28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung oder kleinere chirurgische Eingriffe <=7 Tage

• Eine der folgenden Herzerkrankungen bei Registrierung oder innerhalb der letzten 6 Monate gemäß Definition der New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2:

  • Instabile Angina pectoris
  • Herzinsuffizienz
  • Akuter Myokardinfarkt
  • Überleitungsanomalie, die nicht mit Schrittmachern oder Medikamenten kontrolliert wird
  • Signifikante ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien (Patienten mit chronischem frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern ohne andere kardiale Anomalien sind geeignet.)
• Einnahme aktueller Medikamente oder Substanzen, die Inhibitoren von CYP3A4, Inhibitoren oder Substrate von P-Glykoprotein oder Inhibitoren des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) sind
• Frühere Wee1-Inhibitoren oder AZD1775
• Vorheriges Gemcitabin oder Nab-Paclitaxel in einer metastasierten Umgebung
• Korrigiertes QT-Intervall QTc > 470 ms (wie nach institutionellen Standards berechnet) bei Studieneintritt oder angeborenes Long-QT-Syndrom).
• Gleichzeitiger Erhalt anderer Prüfpräparate oder Erhalt anderer Prüfpräparate = < 4 Wochen vor der Randomisierung
• Vorbestehende > Grad 1 motorische oder sensorische Neuropathie
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Nab-Paclitaxel, Gemcitabin oder AZD1775 zurückzuführen sind
• Unkontrollierte schwere medizinische Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

• Frühere oder gleichzeitige Malignität; Ausnahmen gelten für Patienten, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

  • Nicht-melanozytärer Hautkrebs, in situ Gebärmutterhalskrebs, Brustkrebs in situ oder oberflächlicher Blasenkrebs (nicht invasives papilläres Karzinom oder Karzinom in situ)
  • Frühere Malignität vollständig exzidiert oder entfernt und Patient seit > 5 Jahren ununterbrochen krankheitsfrei

• Schwanger oder stillend

  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 5 Tagen vor der Randomisierung ein Bluttest oder eine Urinuntersuchung durchgeführt werden, um eine Schwangerschaft auszuschließen; Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau, unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung oder ob sie sich einer Tubenligatur unterzogen hat und die die folgenden Kriterien erfüllt: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht natürlich postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte)

• Für die Teilnahme an der Teilstudie FDG-PET:

  • Schlecht kontrollierter Diabetes (definiert als Nüchternglukosespiegel >= 200 mg/dL) trotz Bemühungen, die Glukosekontrolle durch Fastendauer und Anpassung der Medikation zu verbessern
  • Wiegen Sie mehr als die Höchstgewichtsgrenze für den PET-Tisch

• Für die Teilnahme an der Teilstudie FLT-PET:

  • Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie 18F-Fluorthymidin zurückzuführen sind
  • Wiegen Sie mehr als die Höchstgewichtsgrenze für den PET-Tisch