Paclitaxel Albumin-stabilisert nanopartikkelformulering og gemcitabinhydroklorid med eller uten WEE1-hemmer AZD1775 ved behandling av pasienter med tidligere ubehandlet bukspyttkjertelkreft som er metastatisk eller som ikke kan fjernes ved kirurgi

Inkluderingskriterier (fase I):

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk eller ikke-opererbart lokalt avansert adenokarsinom i bukspyttkjertelen. Tidligere behandling med et ikke-gemcitabinbasert regime er tillatt.
• Tidligere neo-adjuvant eller adjuvant behandling er tillatt forutsatt at den ble gitt >= 6 måneder før registrering
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
• Pasienter må ha en forventet levealder på >= 12 uker
• Pasienter kan ha hatt tidligere strålebehandling for metastatisk sykdom så lenge det var > 4 uker før registrering og pasienten har kommet seg etter bivirkninger forbundet med strålebehandlingen
• Pasienter må kunne svelge kapsler hele
• Pasienter må kunne tolerere computertomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRI) eller PET-avbildning inkludert kontrastmidler
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell prevensjon og barrieremetode for prevensjon; to barrieremetoder for prevensjon; abstinens) i løpet av studiebehandlingen og i 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; skulle en mann impregnere eller mistenke at han har impregnert en kvinne mens han deltok i denne studien, bør han informere sin behandlende lege umiddelbart
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 X institusjonell øvre normalgrense (ULN) eller =< 5 X ULN hvis pasienten har levermetastaser
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL eller kreatininclearance (Cockcroft-Gault) >= 60 ml/min for pasienter med kreatininnivåer over institusjonell øvre normalgrense (ULN)

Ekskluderingskriterier (fase I):

• Mottak av andre undersøkelsesmidler samtidig
• Har mottatt andre undersøkelsesmidler =< 4 uker før registrering
• Eksisterende > grad 1 motorisk eller sensorisk nevropati
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som nab-paklitaksel, gemcitabin eller AZD1775
• Større kirurgiske inngrep <=28 dager etter påbegynt studiebehandling eller mindre kirurgiske inngrep <=7 dager
• Tar aktuelle medisiner eller stoffer som er hemmere av CYP3A4, hemmere eller substrater av P-glykoprotein eller hemmere av brystkreftresistensprotein (BCRP)
• Ukontrollert alvorlig medisinsk sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Pasienter med kjent humant immunsviktvirus (HIV) og cluster of differentiation (CD)4-tall er =< 200 celler/mm^3 eller mottar antiretroviral terapi på grunn av potensiell ugunstig interaksjon av midlene med studiebehandlingen

• Tidligere eller samtidig malignitet; unntak er gjort for pasienter som oppfyller noen av følgende betingelser:

  • Ikke-melanom hudkreft, in situ livmorhalskreft, brystkreft in situ eller overfladisk blærekreft (ikke-invasiv papillær karsinom eller karsinom in situ)
  • Tidligere malignitet fjernet eller fjernet fullstendig og pasienten har vært kontinuerlig sykdomsfri i > 5 år

• Gravid eller ammende

  • Kvinner i fertil alder må ha en blodprøve eller urinstudie innen 5 dager før registrering for å utelukke graviditet; en kvinne i fertil alder er enhver kvinne, uavhengig av seksuell legning eller om de har gjennomgått tubal ligering, som oppfyller følgende kriterier: 1) ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene)
• Minst 18 år

Inkluderingskriterier (fase II):

• Histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk adenokarsinom i bukspyttkjertelen
• Pasienter må ha målbar sykdom utenfor primærtumoren (bukspyttkjertelen) etter RECIST 1.1-kriterier; baseline målinger og evalueringer av alle sykdomssteder må innhentes =< 4 uker før randomisering
• Tidligere neoadjuvant eller adjuvant behandling er tillatt forutsatt at det ikke var tegn på tilbakevendende sykdom i minst 6 måneder etter fullført neoadjuvant/adjuvant behandling
• Pasienter kan ha hatt tidligere strålebehandling for metastatisk sykdom så lenge det var > 4 uker før randomisering og pasienten har kommet seg etter bivirkninger forbundet med strålebehandlingen
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1
• Forventet levealder på >= 12 uker
• Pasienter må kunne svelge kapsler hele
• Pasienter med gallestent er tillatt
• Pasienter må kunne tolerere CT-, MR- eller PET-avbildning inkludert kontrastmidler
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell prevensjon og barrieremetode for prevensjon; to barrieremetoder for prevensjon; abstinens) i løpet av studiebehandlingen og i 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; skulle en mann impregnere eller mistenke at han har impregnert en kvinne mens han deltok i denne studien, bør han informere sin behandlende lege umiddelbart
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 3 X institusjonell øvre normalgrense (ULN) eller =< 5 X ULN hvis pasienten har levermetastaser
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL eller kreatininclearance (Cockcroft-Gault) >= 60 ml/min for pasienter med kreatininnivåer over institusjonell øvre normalgrense (ULN)

• For å delta i avbildningsforskningsstudiene må pasienter oppfylle følgende tilleggskriterier:

  • Pasienten deltar i utprøvingen ved en institusjon som har samtykket i å utføre bildeforskningsstudiene, fullført American College of Radiation Imaging Network (ACRIN) definerte skannerkvalifiseringsprosedyrer og mottatt ACRIN-godkjenning
  • Pasienten har skriftlig samtykket til å delta i en av bildediagnostiske studiene

  • Pasienten oppfyller kriteriene som kreves for bildestudien som stedet deltar i:

    • MERK: Kvalifisering for å delta i begge bildediagnostiske understudier vil avhenge av tilgjengeligheten til bildediagnostikken ved en bestemt institusjon

  • For deltakelse i FDG-PET-delstudien:

    • Pasienter må ha en evaluerbar lesjon på > 20 mm i størrelse på standard praksis avbildningsstudie som vurdert etter sted (enten primær bukspyttkjertelmasse eller metastase)

  • For deltakelse i FLT-PET-delstudien:

    • Pasienter skal kunne ligge stille i 1,5 times PET-skanning.
    • Pasienter må ha en evaluerbar lesjon i bukspyttkjertelen > 20 mm i størrelse på standard praksis avbildningsstudie som vurderes etter sted (lesjon må sannsynligvis være primært adenokarsinom i bukspyttkjertelen som ikke primært er fibrotisk eller slimete i naturen)

Fase II eksklusjonskriterier:

• Tidligere systemisk terapi for metastatisk sykdom
• Lokalt avansert sykdom
• Større kirurgiske inngrep <=28 dager etter påbegynt studiebehandling eller mindre kirurgiske inngrep <=7 dager

• Enhver av følgende hjertesykdommer ved registrering eller i løpet av de siste 6 månedene som definert av New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2:

  • Ustabil angina pectoris
  • Kongestiv hjertesvikt
  • Akutt hjerteinfarkt
  • Ledningsavvik ikke kontrollert med pacemaker eller medisiner
  • Signifikante ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (pasienter med kronisk frekvenskontrollert atrieflimmer i fravær av andre hjerteabnormaliteter er kvalifisert.)
• Tar aktuelle medisiner eller stoffer som er hemmere av CYP3A4, hemmere eller substrater av P-glykoprotein eller hemmere av brystkreftresistensprotein (BCRP)
• Tidligere Wee1-hemmere eller AZD1775
• Tidligere gemcitabin eller nab-paklitaksel i en metastatisk setting
• Korrigert QT-intervall QTc > 470 msek (som beregnet i henhold til institusjonelle standarder) ved studiestart eller medfødt lang QT-syndrom).
• Mottak av andre undersøkelsesmidler samtidig eller har mottatt andre undersøkelsesmidler =< 4 uker før randomisering
• Eksisterende > grad 1 motorisk eller sensorisk nevropati
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som nab-paklitaksel, gemcitabin eller AZD1775
• Ukontrollert alvorlig medisinsk sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom som vil begrense overholdelse av studiekrav

• Tidligere eller samtidig malignitet; unntak er gjort for pasienter som oppfyller noen av følgende betingelser:

  • Ikke-melanom hudkreft, in situ livmorhalskreft, brystkreft in situ eller overfladisk blærekreft (ikke-invasiv papillær karsinom eller karsinom in situ)
  • Tidligere malignitet fjernet eller fjernet fullstendig og pasienten har vært kontinuerlig sykdomsfri i > 5 år

• Gravid eller ammende

  • Kvinner i fertil alder må ha en blodprøve eller urinstudie innen 5 dager før randomisering for å utelukke graviditet; en kvinne i fertil alder er enhver kvinne, uavhengig av seksuell legning eller om de har gjennomgått tubal ligering, som oppfyller følgende kriterier: 1) ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene)

• For deltakelse i FDG-PET-delstudien:

  • Dårlig kontrollert diabetes (definert som fastende glukosenivå >= 200 mg/dL) til tross for forsøk på å forbedre glukosekontrollen ved å faste varighet og justering av medisiner
  • Vei mer enn den maksimale vektgrensen for PET-bordet

• For deltakelse i FLT-PET-delstudien:

  • Historie med allergisk reaksjon som kan tilskrives forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som 18F-fluortymidin
  • Vei mer enn den maksimale vektgrensen for PET-bordet