Paclitaxel Albumin-stabiliseret nanopartikelformulering og gemcitabinhydrochlorid med eller uden WEE1-hæmmer AZD1775 til behandling af patienter med tidligere ubehandlet kræft i bugspytkirtlen, der er metastatisk eller ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier (fase I):

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller ikke-operabelt lokalt fremskredent adenokarcinom i bugspytkirtlen. Forudgående behandling med et ikke-gemcitabinbaseret regime er tilladt.
• Tidligere neo-adjuverende eller adjuverende behandling er tilladt, forudsat at den er givet >= 6 måneder før registrering
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Patienter skal have en forventet levetid på >= 12 uger
• Patienter kan have haft tidligere strålebehandling for metastatisk sygdom, så længe det var > 4 uger før registreringen, og patienten er kommet sig efter bivirkninger forbundet med strålebehandlingen
• Patienter skal kunne sluge kapsler hele
• Patienter skal være i stand til at tolerere computertomografi (CT), magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller PET-billeddannelse inklusive kontrastmidler
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention og barrieremetode til prævention; to barrieremetoder til prævention; abstinens) under undersøgelsesbehandlingens varighed og i 3 måneder efter den sidste dosis undersøgelsesbehandling; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; hvis en mand imprægnerer eller har mistanke om, at han har imprægneret en kvinde, mens han deltog i denne undersøgelse, skal han straks informere sin behandlende læge
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 X institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller =< 5 X ULN, hvis patienten har levermetastaser
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL eller kreatininclearance (Cockcroft-Gault) >= 60 ml/min for patienter med kreatininniveauer over institutionel øvre normalgrænse (ULN)

Eksklusionskriterier (fase I):

• Modtagelse af andre undersøgelsesmidler samtidigt
• Har modtaget andre forsøgsmidler =< 4 uger før registrering
• Eksisterende > grad 1 motorisk eller sensorisk neuropati
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som nab-paclitaxel, gemcitabin eller AZD1775
• Større kirurgiske indgreb <=28 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller mindre kirurgiske indgreb <=7 dage
• Tager nuværende medicin eller stoffer, der er hæmmere af CYP3A4, hæmmere eller substrater af P-glycoprotein eller hæmmere af brystkræftresistensprotein (BCRP)
• Ukontrolleret alvorlig medicinsk sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Patienter med kendt humant immundefektvirus (HIV) og cluster of differentiation (CD)4-tal er =< 200 celler/mm^3 eller modtager antiretroviral behandling på grund af potentiel ugunstig interaktion mellem midlerne og undersøgelsesbehandlingen

• Tidligere eller samtidig malignitet; der gøres undtagelser for patienter, der opfylder en af ​​følgende betingelser:

  • Ikke-melanom hudkræft, in situ livmoderhalskræft, brystkræft in situ eller overfladisk blærekræft (non-invasiv papillær carcinom eller carcinoma in situ)
  • Tidligere malignitet er fuldstændigt udskåret eller fjernet, og patienten har været uafbrudt sygdomsfri i > 5 år

• Gravid eller ammende

  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en blodprøve eller urinundersøgelse inden for 5 dage før registrering for at udelukke graviditet; en kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde, uanset seksuel orientering, eller om de har gennemgået tubal ligering, som opfylder følgende kriterier: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller 2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder)
• Mindst 18 år

Inklusionskriterier (fase II):

• Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk adenokarcinom i bugspytkirtlen
• Patienter skal have målbar sygdom uden for den primære tumor (pancreas) ifølge RECIST 1.1-kriterier; baseline målinger og evalueringer af alle sygdomssteder skal opnås =< 4 uger før randomisering
• Tidligere neo-adjuverende eller adjuverende behandling er tilladt, forudsat at der ikke var tegn på tilbagevendende sygdom i mindst 6 måneder efter afslutning af neo-adjuverende/adjuverende behandling
• Patienter kan have haft tidligere strålebehandling for metastatisk sygdom, så længe det var > 4 uger før randomisering, og patienten er kommet sig efter bivirkninger forbundet med strålebehandlingen
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1
• Forventet levetid på >= 12 uger
• Patienter skal kunne sluge kapsler hele
• Patienter med galdestents er tilladt
• Patienter skal kunne tåle CT-, MR- eller PET-billeddannelse inklusive kontrastmidler
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention og barrieremetode til prævention; to barrieremetoder til prævention; abstinens) under undersøgelsesbehandlingens varighed og i 3 måneder efter den sidste dosis undersøgelsesbehandling; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; hvis en mand imprægnerer eller har mistanke om, at han har imprægneret en kvinde, mens han deltog i denne undersøgelse, skal han straks informere sin behandlende læge
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 3 X institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller =< 5 X ULN, hvis patienten har levermetastaser
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL eller kreatininclearance (Cockcroft-Gault) >= 60 ml/min for patienter med kreatininniveauer over institutionel øvre normalgrænse (ULN)

• For at kunne deltage i billedforskningsundersøgelserne skal patienter opfylde følgende yderligere kriterier:

  • Patienten deltager i forsøget på en institution, som har indvilget i at udføre billedforskningsundersøgelserne, afsluttet American College of Radiation Imaging Network (ACRIN) definerede scannerkvalifikationsprocedurer og modtaget ACRIN-godkendelse
  • Patienten har skriftligt givet samtykke til at deltage i en af ​​billeddiagnostiske undersøgelser

  • Patienten opfylder de kriterier, der kræves for den billeddiagnostiske undersøgelse, som stedet deltager i:

    • BEMÆRK: Berettigelse til at deltage i begge billeddiagnostiske delstudier afhænger af tilgængeligheden af ​​billeddiagnostisk delstudie på en bestemt institution

  • For deltagelse i FDG-PET delundersøgelsen:

    • Patienter skal have en evaluerbar læsion på > 20 mm i størrelse på standardpraksis billeddannelsesundersøgelse vurderet efter sted (enten primær bugspytkirtelmasse eller metastase)

  • For deltagelse i FLT-PET delstudiet:

    • Patienterne skal kunne ligge stille til en 1,5 times PET-skanning.
    • Patienter skal have en evaluerbar læsion i bugspytkirtlen > 20 mm i størrelse på standardpraksis billeddannelsesundersøgelse som vurderet efter sted (læsion skal sandsynligvis være primært adenokarcinom i bugspytkirtlen, som ikke primært er fibrotisk eller mucinøst i naturen)

Fase II ekskluderingskriterier:

• Forudgående systemisk terapi for metastatisk sygdom
• Lokalt fremskreden sygdom
• Større kirurgiske indgreb <=28 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller mindre kirurgiske indgreb <=7 dage

• Enhver af følgende hjertesygdomme ved registrering eller inden for de sidste 6 måneder som defineret af New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2:

  • Ustabil angina pectoris
  • Kongestiv hjertesvigt
  • Akut myokardieinfarkt
  • Ledningsabnormitet ikke kontrolleret med pacemaker eller medicin
  • Signifikante ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (patienter med kronisk frekvensstyret atrieflimren i fravær af andre hjerteabnormaliteter er kvalificerede).
• Tager nuværende medicin eller stoffer, der er hæmmere af CYP3A4, hæmmere eller substrater af P-glycoprotein eller hæmmere af brystkræftresistensprotein (BCRP)
• Tidligere Wee1-hæmmere eller AZD1775
• Tidligere gemcitabin eller nab-paclitaxel i metastatiske omgivelser
• Korrigeret QT-interval QTc > 470 msek (som beregnet efter institutionelle standarder) ved studiestart eller medfødt langt QT-syndrom).
• Modtagelse af andre forsøgsmidler samtidigt eller har modtaget andre forsøgsmidler =< 4 uger før randomisering
• Eksisterende > grad 1 motorisk eller sensorisk neuropati
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som nab-paclitaxel, gemcitabin eller AZD1775
• Ukontrolleret alvorlig medicinsk sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav

• Tidligere eller samtidig malignitet; der gøres undtagelser for patienter, der opfylder en af ​​følgende betingelser:

  • Ikke-melanom hudkræft, in situ livmoderhalskræft, brystkræft in situ eller overfladisk blærekræft (non-invasiv papillær carcinom eller carcinoma in situ)
  • Tidligere malignitet er fuldstændigt udskåret eller fjernet, og patienten har været uafbrudt sygdomsfri i > 5 år

• Gravid eller ammende

  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en blodprøve eller urinundersøgelse inden for 5 dage før randomisering for at udelukke graviditet; en kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde, uanset seksuel orientering, eller om de har gennemgået tubal ligering, som opfylder følgende kriterier: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller 2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder)

• For deltagelse i FDG-PET delundersøgelsen:

  • Dårligt kontrolleret diabetes (defineret som fastende glukoseniveau >= 200 mg/dL) på trods af bestræbelser på at forbedre glukosekontrol ved fastende varighed og justering af medicin
  • Vej mere end den maksimale vægtgrænse for PET-bordet

• For deltagelse i FLT-PET delstudiet:

  • Anamnese med allergisk reaktion, der kan tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som 18F-fluorthymidin
  • Vej mere end den maksimale vægtgrænse for PET-bordet