Formulação de nanopartículas estabilizadas com albumina de paclitaxel e cloridrato de gencitabina com ou sem inibidor de WEE1 AZD1775 no tratamento de pacientes com câncer pancreático não tratado anteriormente que é metastático ou não pode ser removido por cirurgia

Critérios de inclusão (Fase I):

• Os pacientes devem ter adenocarcinoma do pâncreas metastático ou localmente avançado irressecável confirmado histologicamente ou citologicamente. A terapia prévia com um regime não baseado em gencitabina é permitida.
• O tratamento neoadjuvante ou adjuvante anterior é permitido desde que tenha sido administrado >= 6 meses antes do registro
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida >= 12 semanas
• Os pacientes podem ter feito radioterapia prévia para doença metastática, desde que > 4 semanas antes do registro e o paciente tenha se recuperado de eventos adversos associados à radioterapia
• Os pacientes devem ser capazes de engolir as cápsulas inteiras
• Os pacientes devem ser capazes de tolerar tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI) ou PET, incluindo agentes de contraste
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal e de barreira de controle de natalidade; dois métodos de barreira de controle de natalidade; abstinência) durante o tratamento do estudo e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente; se um homem engravidar ou suspeitar que engravidou uma mulher enquanto participava deste estudo, ele deve informar seu médico assistente imediatamente
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total = < 1,5 limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 3 X limite superior normal institucional (LSN) ou =< 5 X LSN se o paciente tem metástases hepáticas
• Creatinina =< 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina (Cockcroft-Gault) >= 60 mL/min para pacientes com níveis de creatinina acima do limite superior normal institucional (LSN)

Critérios de Exclusão (Fase I):

• Receber quaisquer outros agentes de investigação simultaneamente
• Ter recebido quaisquer outros agentes de investigação =< 4 semanas antes do registro
• Neuropatia motora ou sensorial pré-existente > grau 1
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a nab-paclitaxel, gemcitabina ou AZD1775
• Procedimentos cirúrgicos maiores <= 28 dias após o início do tratamento do estudo ou procedimentos cirúrgicos menores <= 7 dias
• Tomando medicamentos atuais ou substâncias que são inibidores do CYP3A4, inibidores ou substratos da glicoproteína P ou inibidores da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP)
• Doença médica grave não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo
• Pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido e contagem de grupos de diferenciação (CD)4 = < 200 células/mm^3 ou recebendo terapia antirretroviral devido à potencial interação desfavorável dos agentes com o tratamento do estudo

• Malignidade prévia ou concomitante; exceções são feitas para pacientes que atendem a qualquer uma das seguintes condições:

  • Câncer de pele não melanoma, câncer cervical in situ, câncer in situ de mama ou câncer superficial de bexiga (carcinoma papilar não invasivo ou carcinoma in situ)
  • Malignidade anterior completamente excisada ou removida e o paciente esteve continuamente livre de doença por > 5 anos

• Grávida ou amamentando

  • Mulheres com potencial para engravidar devem fazer um exame de sangue ou exame de urina até 5 dias antes do registro para descartar a gravidez; mulher com potencial para engravidar é toda mulher, independentemente da orientação sexual ou de ter feito laqueadura tubária, que atenda aos seguintes critérios: 1) não tenha sido submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores)
• Pelo menos 18 anos de idade

Critérios de inclusão (Fase II):

• Adenocarcinoma metastático do pâncreas confirmado histologicamente ou citologicamente
• Os pacientes devem ter doença mensurável fora do tumor primário (pâncreas) pelos critérios RECIST 1.1; medições basais e avaliações de todos os locais da doença devem ser obtidas =< 4 semanas antes da randomização
• O tratamento neoadjuvante ou adjuvante anterior é permitido desde que não haja evidência de doença recorrente por pelo menos 6 meses após a conclusão do tratamento neoadjuvante/adjuvante
• Os pacientes podem ter feito radioterapia prévia para doença metastática, desde que > 4 semanas antes da randomização e o paciente tenha se recuperado de eventos adversos associados à radioterapia
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1
• Expectativa de vida >= 12 semanas
• Os pacientes devem ser capazes de engolir as cápsulas inteiras
• Pacientes com stents biliares são permitidos
• Os pacientes devem ser capazes de tolerar imagens de TC, RM ou PET, incluindo agentes de contraste
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal e de barreira de controle de natalidade; dois métodos de barreira de controle de natalidade; abstinência) durante o tratamento do estudo e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente; se um homem engravidar ou suspeitar que engravidou uma mulher enquanto participava deste estudo, ele deve informar seu médico assistente imediatamente
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total = < 1,5 limite superior institucional do normal (LSN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 3 X limite superior normal institucional (LSN) ou =< 5 X LSN se o paciente tiver metástases hepáticas
• Creatinina =< 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina (Cockcroft-Gault) >= 60 mL/min para pacientes com níveis de creatinina acima do limite superior normal institucional (LSN)

• Para participação nos estudos de pesquisa de imagem, os pacientes devem atender aos seguintes critérios adicionais:

  • O paciente está participando do estudo em uma instituição que concordou em realizar os estudos de pesquisa de imagem, concluiu os procedimentos de qualificação do scanner definidos pelo American College of Radiation Imaging Network (ACRIN) e recebeu a aprovação da ACRIN
  • O paciente consentiu por escrito em participar de um dos estudos de pesquisa de imagem

  • O paciente atende aos critérios exigidos para o estudo de imagem no qual o local está participando:

    • OBSERVAÇÃO: a elegibilidade para participar de qualquer subestudo de imagem dependerá da disponibilidade do subestudo de imagem em uma instituição específica

  • Para participação no subestudo FDG-PET:

    • Os pacientes devem ter uma lesão avaliável de tamanho > 20 mm no estudo de imagem da prática padrão, conforme avaliado pelo local (tanto massa pancreática primária quanto metástase)

  • Para participação no subestudo FLT-PET:

    • Os pacientes devem ser capazes de ficar parados durante uma PET scan de 1,5 horas.
    • Os pacientes devem ter uma lesão avaliável no pâncreas > 20 mm de tamanho no estudo de imagem padrão conforme avaliado pelo local (a lesão deve ser provavelmente adenocarcinoma primário do pâncreas que não é principalmente de natureza fibrótica ou mucinosa)

Critérios de Exclusão da Fase II:

• Terapia sistêmica prévia para doença metastática
• Doença localmente avançada
• Procedimentos cirúrgicos maiores <= 28 dias após o início do tratamento do estudo ou procedimentos cirúrgicos menores <= 7 dias

• Qualquer uma das seguintes doenças cardíacas no registro ou nos últimos 6 meses, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe 2:

  • Angina de peito instável
  • Insuficiência cardíaca congestiva
  • Infarto agudo do miocárdio
  • Anormalidade de condução não controlada com marca-passo ou medicação
  • Arritmias ventriculares ou supraventriculares significativas (pacientes com fibrilação atrial crônica controlada na ausência de outras anormalidades cardíacas são elegíveis).
• Tomando medicamentos atuais ou substâncias que são inibidores do CYP3A4, inibidores ou substratos da glicoproteína P ou inibidores da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP)
• Inibidores anteriores de Wee1 ou AZD1775
• Gencitabina prévia ou nab-paclitaxel em um cenário metastático
• Intervalo QT corrigido QTc > 470 mseg (conforme calculado pelos padrões institucionais) na entrada do estudo ou síndrome do QT longo congênito).
• Receber qualquer outro agente experimental simultaneamente ou ter recebido qualquer outro agente experimental = < 4 semanas antes da randomização
• Neuropatia motora ou sensorial pré-existente > grau 1
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a nab-paclitaxel, gemcitabina ou AZD1775
• Doença médica grave não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo

• Malignidade prévia ou concomitante; exceções são feitas para pacientes que atendem a qualquer uma das seguintes condições:

  • Câncer de pele não melanoma, câncer cervical in situ, câncer in situ de mama ou câncer superficial de bexiga (carcinoma papilar não invasivo ou carcinoma in situ)
  • Malignidade anterior completamente excisada ou removida e o paciente esteve continuamente livre de doença por > 5 anos

• Grávida ou amamentando

  • Mulheres com potencial para engravidar devem fazer um exame de sangue ou estudo de urina dentro de 5 dias antes da randomização para descartar a gravidez; mulher com potencial para engravidar é toda mulher, independentemente da orientação sexual ou de ter feito laqueadura tubária, que atenda aos seguintes critérios: 1) não tenha sido submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores)

• Para participação no subestudo FDG-PET:

  • Diabetes mal controlado (definido como nível de glicose em jejum >= 200 mg/dL), apesar dos esforços para melhorar o controle da glicose pela duração do jejum e ajuste dos medicamentos
  • Pesar mais do que o limite máximo de peso para a mesa PET

• Para participação no subestudo FLT-PET:

  • História de reação alérgica atribuível a compostos de composição química ou biológica semelhante à 18F-fluorotimidina
  • Pesar mais do que o limite máximo de peso para a mesa PET