慢性阻塞性肺疾病患者中 3 剂噻托溴铵氢氟烷烃 (HFA) 呼吸驱动吸入器 (BAI) 的研究

纳入标准：

1. 截至筛选访视 (SV) 年龄在 40 至 80 岁之间的男性或女性患者，他们在开始任何研究相关程序之前签署了知情同意书。
2. 慢性阻塞性肺病全球倡议 (GOLD) 指南所定义的 COPD 诊断。
3. 测量的支气管扩张剂后（沙丁胺醇 360 mcg）第 1 秒用力呼气容积 (FEV1) ≥ SV 预测正常值的 30% 和 <80%。 预测的正常值将使用针对高加索人、非裔美国人和墨西哥裔美国人的国家健康和营养检查调查 (NHANES) III 标准值确定，并对亚裔美国患者的预测值进行调整。
4. 测量的支气管扩张剂后（沙丁胺醇 360 mcg）FEV1/用力肺活量 (FVC) 在 SV 时 <0.70。
5. 最低体重为 40 公斤。 （注意：对于参与药代动力学 [PK] 子研究的患者，至少需要 50 公斤的体重。）

6. 如果是女性，目前没有怀孕、哺乳或试图怀孕（在 SV 前 4 周和整个研究期间），并且没有生育能力，定义为：

   • 绝经后 ≥ 1 年（允许自发性闭经 6 个月，前提是当地有血清促卵泡激素 >40 mIU/mL 的记录，并且有来源记录）或
   • 手术绝育（双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术、输卵管切除术或子宫切除术）

   或者具有生育潜力，血清妊娠试验阴性，并愿意在研究期间承诺使用如下定义的一致且可接受的节育方法：

   • 筛选前使用全身避孕药 ≥ 1 个月，包括避孕药、透皮贴剂、阴道环、植入物或注射剂，或
   • 双屏障方法（杀精子剂含有以下任何一种：避孕套、宫颈帽、隔膜和阴道避孕膜）或
   • 低失败率定义为每年 <1% 的宫内节育器 (IUD)（不可接受使用含铜宫内节育器）或具有生育潜力且性生活不活跃，血清妊娠试验阴性，并且，如果患者变得性活跃，愿意承诺在研究期间使用如上定义的一致且可接受的节育方法。 根据研究者的判断，在患者的年龄、职业（例如牧师）、生活方式和/或性取向确保依从性的情况下，完全禁欲是可以接受的。
7. 有 ≥ 10 包年吸烟史的当前或戒烟者（每天吸的香烟包数乘以吸烟年数；例如，3 年每天 2 包等于 6 包年的历史）。
8. 患者没有任何其他可能干扰研究行为、影响研究观察结果/结果的解释或使患者在研究期间处于更高风险中的医疗条件或伴随治疗。
9. 能够根据协议和研究参考手册中定义的美国胸科学会/欧洲呼吸学会 (ATS/ERS) 2005 年指南和研究指南进行技术上可接受且可重复的肺活量测定；这包括能够容忍在所需的肺活量测定评估期间停用适用的药物。
10. 能够执行可接受的峰值呼气流量测量。
11. 能够按照协议要求在研究期间维护记录（患者日记）。
12. 能够展示正确使用研究中所需的所有输送装置（BAI 和干粉吸入器 [DPI]）所需的正确吸入技术。
13. 能够理解参与研究的要求、风险和益处，并且根据研究者的判断，能够给予知情同意并遵守所有研究要求。

排除标准：

慢性阻塞性肺疾病

1. 在研究期间或患者最后一次研究相关访问后 30 天内怀孕、哺乳或计划怀孕或捐赠配子（卵子或精子）进行体外受精（仅适用于符合条件的患者，如果适用）。
2. 目前有临床意义或不受控制的疾病的证据，包括但不限于：心血管（例如，不受控制的高血压、充血性心力衰竭、已知的主动脉瘤、有临床意义的心律失常或冠心病）、肝脏、肾脏、血液学、神经心理学、内分泌（例如，不受控制的糖尿病、不受控制的甲状腺疾病、艾迪生病、库欣综合征）、胃肠道（例如，控制不佳的消化性溃疡、胃食管反流病）或肺部（COPD 除外，例如哮喘、结节病、非囊性纤维化支气管扩张、囊性纤维化、支气管肺发育不良或α 1 抗胰蛋白酶缺乏症的诊断）。 重大定义为任何疾病，根据研究者的意见，将通过参与使患者的安全处于危险之中，或者如果疾病/状况在研究期间恶化可能影响终点分析。
3. 哮喘病史和/或当前诊断。
4. 危及生命的 COPD 恶化史 - 在本方案中定义为需要插管或与呼吸停止相关的 COPD 发作。
5. 开胸肺切除术。
6. 当前充血性心力衰竭、心肌梗塞病史或当前证据（SV 1 年内），或活动性缺血性心脏病（劳力性或间歇性心绞痛）的当前病史。

7. 有临床意义的心律失常或异常的病史或当前证据，包括心电图筛查诊断。 始终被认为具有临床意义并将患者排除在研究参与之外的发现包括但不限于以下内容：

   • 心室率 <45 次/分钟 (bpm) 或 >100 bpm
   • PR 间期 >240 毫秒
   • 二度或三度房室传导阻滞的证据（不包括 MobitzI）
   • 室上性或室性异搏或心律失常的证据
   • 校正后的 QT 间期 (QTc)（Bazett 或 Fridericia 方法）>500 毫秒
   • 非特异性脑室内传导延迟 >120 毫秒
   • 提示急性缺血/梗死的 ST-T 波异常（不包括非特异性 ST-T 波异常）
   • 右或左完全性束支传导阻滞
   • 人工起搏器

8. 患者的身体状况可能因噻托溴铵等抗胆碱能药物而加重，例如：

   • 患者有青光眼病史或存在（尤其是闭角型青光眼）
   • 患者有症状性前列腺增生。
   • 患者有肾功能损害或尿潴留（如膀胱出口梗阻）的已知病史或任何当前证据。 这包括筛选时异常的肾功能测试结果。
9. 过去 5 年内的恶性肿瘤病史（不包括治疗过的非黑色素瘤皮肤癌），无论疾病的临床意义或目前的稳定性如何。
10. 无症状（或活动性）感染史，包括人类免疫缺陷病毒 (HIV) 1、HIV2、乙型肝炎、丙型肝炎或结核病检测呈阳性。
11. 发生任何上呼吸道或下呼吸道感染，包括但不限于普通感冒和流感、鼻窦炎、扁桃体炎、肺炎、支气管炎或耳部感染（包括中耳炎和外耳炎），且在接受治疗前 4 周或更长时间仍未解决SV/知情同意书。

12. 在 SV/知情同意之前 4 周或更长时间未解决的 COPD 恶化的发生。

    • 注意：COPD 恶化定义为患者基线COPD 症状的任何恶化，需要研究药物、救援沙丁胺醇或患者常规维持治疗以外的任何治疗。 这包括要求使用全身性皮质类固醇、抗生素和/或急诊室就诊或住院治疗。

13. 需要定期使用日间氧疗的患者。
14. 在 SV 后 4 周内开始或停止运动康复计划的患者。
15. 已知或怀疑对噻托溴铵或研究药物制剂中使用的任何成分有超敏反应或异质反应。
16. 对牛奶蛋白严重过敏。
17. 对阿托品或药理学上与阿托品相关的任何抗胆碱能物质（例如，异丙托品或氧托品）的显着药物不良反应，包括过敏或超敏反应。
18. 在 SV 之前，在要求的（根据方案）清除期内使用任何禁用的伴随药物。
19. 用口服（不包括口服吸入）β-肾上腺素能激动剂（即口服沙丁胺醇）治疗。
20. 最近以任何途径开始使用 β-肾上腺素能受体拮抗剂（例如，非选择性 β-受体阻断剂，例如 β-阻断性抗高血压产品）进行治疗或剂量调整。 允许的例外情况是：(1) 在 SV 之前接受稳定剂量的非选择性 β-受体阻断剂治疗 3 个月或更长时间的患者，如果预计在整个研究期间保持相同剂量，则可以考虑入组，以及 (2) 患者如果预期在整个研究期间保持相同剂量，则允许在 SV 前至少 1 周服用稳定剂量的心脏选择性 β1 肾上腺素能受体拮抗剂（例如，阿替洛尔、美他洛尔、比索洛尔）。
21. 用公认的可延长 QTc 间期的药物治疗（例如，喹诺酮类、胺碘酮、丙吡胺、奎尼丁、索他洛尔、氯丙嗪、氟哌啶醇、酮康唑、特非那定、西沙必利和特罗地林）。
22. 在 SV 前 30 天内使用强细胞色素 P450 (CYP) 2D6 或 CYP3A4 诱导剂或抑制剂（例如奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮）进行治疗。
23. 对于使用吸入皮质类固醇的患者，在 SV 之前的最后 30 天内开始或改变吸入皮质类固醇的剂量，和/或患者预计不会在研究过程中维持稳定剂量的吸入皮质类固醇。
24. 对于使用维持性口服皮质类固醇治疗 COPD 的患者，平均每日剂量不应超过每天 10 mg 泼尼松当量，并且剂量应在 SV 之前的 6 周内保持稳定。 在研究期间，患者之前的口服皮质类固醇 (OCS) 剂量应保持不变。 （请注意，在筛选前 6 周或更长时间完成的口服类固醇爆发是可以接受的。）
25. 在 SV 之前的 30 天或 6 个半衰期（以较长者为准）内接触任何研究药物。
26. 在过去 5 年内有酒精和/或药物滥用史。 一个。 弱势患者（例如，被拘留的人）。 bb。 患者是研究地点的雇员或有直系亲属或家庭成员参与研究的进行（包括参与研究）。