En undersøgelse af 3 doser Tiotropium Hydrofluoralkane (HFA) Breath Actuated Inhalator (BAI) hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen 40 til 80 år fra screeningsbesøget (SV), som har underskrevet et informeret samtykke forud for påbegyndelse af undersøgelsesrelaterede procedurer.
2. Diagnose af KOL som defineret af Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) retningslinjer.
3. En målt post-bronkodilatator (albuterol 360 mcg) forcerede ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) ≥30 % og <80 % af forventet normal ved SV. Forudsagt normal vil blive bestemt ved hjælp af National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III standardværdier for kaukasiere, afroamerikanere og mexicansk-amerikanere med justeringer til forudsagte værdier foretaget for asiatiske amerikanske patienter.
4. En målt post-bronkodilatator (albuterol 360 mcg) FEV1/forceret vital kapacitet (FVC) <0,70 ved SV.
5. En minimum kropsvægt på 40 kg. (Bemærk: For patienter, der deltager i den farmakokinetiske [PK] underundersøgelse, kræves en minimumsvægt på 50 kg.)

6. Hvis kvinden i øjeblikket ikke er gravid, ammer eller forsøger at blive gravid (i 4 uger før SV og under hele undersøgelsens varighed), og er i ikke-fertil alder, defineret som:

   • ≥1 år post-menopausal (6 måneders spontan amenoré er tilladt, forudsat at der er en lokal registrering af serum follikelstimulerende hormon >40 mIU/ml, og dette er kildedokumenteret) eller
   • Kirurgisk steril (bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi, salpingektomi eller hysterektomi)

   Eller er i den fødedygtige alder, har en negativ serumgraviditetstest og er villig til at forpligte sig til at bruge en konsekvent og acceptabel præventionsmetode, som defineret nedenfor, i hele undersøgelsens varighed:

   • Systemisk prævention brugt i ≥1 måned før screening, inklusive p-piller, depotplaster, vaginalring, implantater eller injicerbare
   • Dobbeltbarrieremetoder (spermicid med en af ​​følgende: kondomer, cervikal hætte, mellemgulv og vaginal præventionsfilm) eller
   • Intrauterin enhed (IUD) med en lav fejlrate defineret som <1 % om året (brug af kobberspiraler er ikke acceptabelt) Eller er i den fødedygtige alder og er ikke seksuelt aktiv, har en negativ serumgraviditetstest, og i tilfælde af patienten bliver seksuelt aktiv, er villig til at forpligte sig til at bruge en konsekvent og acceptabel præventionsmetode, som defineret ovenfor, i hele undersøgelsens varighed. Efter undersøgerens skøn er total afholdenhed acceptabel i tilfælde, hvor patientens alder, karriere (f.eks. præst), livsstil og/eller seksuel orientering sikrer overholdelse.
7. Nuværende eller tidligere ryger med ≥10 pakkeårs rygehistorie (antal cigaretpakker røget om dagen ganget med antallet af år røget; f.eks. 2 pakker/dag i 3 år svarer til en 6 pakkeårs historie).
8. Patienten er fri for andre medicinske tilstande eller samtidig behandling, der kan interferere med undersøgelsens gennemførelse, påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsens observationer/resultater eller sætte patienten i øget risiko under undersøgelsen.
9. I stand til at udføre teknisk acceptabel og reproducerbar spirometri i henhold til American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) 2005-retningslinjer og undersøgelsesvejledninger, som defineret i protokollen og undersøgelsens referencemanual; dette inkluderer i stand til at tolerere tilbagetrækning af relevant medicin under påkrævede spirometrivurderinger.
10. I stand til at udføre acceptable peak ekspiratoriske flowmålinger.
11. I stand til at føre journaler (patientens daglige dagbog) i løbet af undersøgelsesperioden som krævet af protokollen.
12. I stand til at demonstrere de korrekte inhalationsteknikker, der kræves for korrekt brug af alle leveringsanordninger (BAI og tørpulverinhalator [DPI]), der kræves i undersøgelsen.
13. I stand til at forstå kravene, risici og fordele ved deltagelse i undersøgelsen, og, som vurderet af investigator, i stand til at give informeret samtykke og være i overensstemmelse med alle undersøgelseskrav.

Ekskluderingskriterier:

Kronisk obstruktiv lungesygdom

1. Graviditet, amning eller planer om at blive gravid eller donere kønsceller (æg eller sæd) til in vitro fertilisering i løbet af undersøgelsesperioden eller i 30 dage efter patientens sidste undersøgelsesrelaterede besøg (kun for kvalificerede patienter, hvis det er relevant).
2. Aktuelt bevis på en klinisk signifikant eller ukontrolleret sygdom, herunder, men ikke begrænset til: kardiovaskulær (f.eks. ukontrolleret hypertension, kongestiv hjertesvigt, kendt aortaaneurisme, klinisk signifikant hjertearytmi eller koronar hjertesygdom), lever-, nyre-, hæmatologisk, neuropsykologisk, endokrin (f.eks. ukontrolleret diabetes mellitus, ukontrolleret skjoldbruskkirtelsygdom, Addisons sygdom, Cushings syndrom), mave-tarm (f.eks. dårligt kontrolleret mavesår, gastroøsofageal reflukssygdom) eller lunge (bortset fra KOL, såsom astma, sarkoidose, ikke-cystisk fibrose, bronkiekstisk fibrose, bronkopulmonal dysplasi eller en diagnose af alfa 1-antitrypsin-mangel). Signifikant defineres som enhver sygdom, der efter investigators mening ville bringe patientens sikkerhed i fare gennem deltagelse, eller som kunne påvirke effektmålsanalysen, hvis sygdommen/tilstanden forværredes under undersøgelsen.
3. Anamnese med og/eller nuværende diagnose af astma.
4. Anamnese med en livstruende KOL-eksacerbation - defineret for denne protokol som en KOL-episode, der krævede intubation eller var forbundet med respirationsstop.
5. Thorakotomi med pulmonal resektion.
6. Aktuel kongestiv hjertesvigt, historie eller aktuelle tegn på myokardieinfarkt (inden for 1 år efter SV), eller nuværende historie med aktiv iskæmisk hjertesygdom (anstrengende eller intermitterende angina).

7. Anamnese eller aktuelle tegn på klinisk signifikant hjertearytmi eller abnormitet, herunder en diagnose på screening EKG. Resultater, der altid anses for at være klinisk signifikante og vil udelukke patienten fra undersøgelsesdeltagelse omfatter, men er ikke begrænset til, følgende:

   • ventrikulær frekvens <45 slag pr. minut (bpm) eller >100 bpm
   • PR-interval >240 msek
   • tegn på 2. eller 3. grads atrioventrikulær blokering (eksklusive MobitzI)
   • tegn på supraventrikulær eller ventrikulær ektopi eller arytmier
   • korrigeret QT-interval (QTc) (Bazetts eller Fridericias metode) >500 msek.
   • uspecifik intraventrikulær ledningsforsinkelse >120 msek
   • ST-T-bølgeabnormiteter (eksklusive uspecifikke ST-T-bølgeabnormiteter), der indikerer akut iskæmi/infarkt
   • højre eller venstre komplet bundt grenblok
   • kunstig pacemaker

8. Patienten har en medicinsk tilstand, der potentielt kan forværres af et antikolinergt lægemiddel såsom tiotropium, f.eks.

   • Patienten har en historie eller tilstedeværelse af glaukom (især vinkel-lukkende glaukom)
   • Patienten har symptomatisk prostatahyperplasi.
   • Patienten har en kendt historie eller ethvert aktuelt tegn på nyreinsufficiens eller urinretention (f.eks. blæreudløbsobstruktion). Dette inkluderer unormale nyrefunktionstestresultater ved screening.
9. Anamnese med malignitet (eksklusive behandlede ikke-melanom hudkræftformer) inden for de seneste 5 år, uanset sygdommens kliniske betydning eller nuværende stabilitet.
10. Anamnese med tavse (eller aktive) infektioner, herunder positive test for humant immundefektvirus (HIV) 1, HIV2, hepatitis B, hepatitis C eller tuberkulose.
11. Forekomst af enhver øvre eller nedre luftvejsinfektion, herunder men ikke begrænset til almindelig forkølelse og influenza, bihulebetændelse, tonsillitis, lungebetændelse, bronkitis eller en øreinfektion (inklusive mellemørebetændelse og externa), som ikke er løst inden for 4 uger eller mere før SV/det informerede samtykke.

12. Forekomst af en KOL-eksacerbation, som ikke er løst 4 uger eller mere før SV/informeret samtykke.

    • Bemærk: En forværring af KOL defineres som enhver forværring af patientens basislinje KOL-symptomer, der kræver enhver behandling ud over undersøgelsesmedicin, redningsalbuterol eller patientens regelmæssige vedligeholdelsesbehandling. Dette omfatter krav om brug af systemiske kortikosteroider, antibiotika og/eller skadestuebesøg eller hospitalsindlæggelse.

13. Patienter, der kræver regelmæssig brug af iltbehandling i dagtimerne.
14. Patienter, der har startet eller stoppet et træningsrehabiliteringsprogram inden for 4 uger efter SV.
15. Kendt eller mistænkt overfølsomhed eller idiosynkratisk reaktion over for tiotropium eller på alle ingredienser, der anvendes i undersøgelsesmedicinformuleringerne.
16. Alvorlig allergi over for mælkeprotein.
17. Betydelige bivirkninger, herunder allergi- eller overfølsomhedsreaktioner, over for atropin eller ethvert antikolinergt stof, der er farmakologisk relateret til atropin (f.eks. ipratropium eller oxitropium).
18. Brug af enhver forbudt samtidig medicin inden for de påkrævede (i henhold til protokol) udvaskningsperioder forud for SV.
19. Behandling med oralt administrerede (undtagen oralt inhalerede) β-adrenerge agonister (dvs. oral albuterol).
20. Nylig påbegyndelse af behandling eller dosistitrering med β-adrenerge receptorantagonister (f.eks. ikke-selektive β-receptorblokerende midler såsom β-blokerende antihypertensive produkter) administreret ad en hvilken som helst måde. Tilladte undtagelser er: (1) Patienter behandlet med en stabil dosis af ikke-selektive β-receptorblokerende midler i 3 måneder før SV eller længere, kan overvejes til optagelse, hvis det forventes at opretholde den samme dosis gennem hele undersøgelsen, og (2) Patienter på en stabil dosis af kardioselektive β1-adrenerge receptorantagonister (f.eks. atenolol, metaprolol, bisoprolol) i mindst 1 uge før SV er tilladt, hvis det forventes at opretholde den samme dosis gennem hele undersøgelsen.
21. Behandling med lægemidler, der almindeligvis er kendt for at forlænge QTc-intervallet (f.eks. quinoloner, amiodaron, disopyramid, quinidin, sotalol, chlorpromazin, haloperidol, ketoconazol, terfenadin, cisaprid og terodilin).
22. Behandling med stærke cytokrom P450 (CYP) 2D6 eller CYP3A4 inducere eller inhibitorer (f.eks. quinidin, ketoconazol og gestoden) inden for 30 dage før SV.
23. For patienter, der bruger et inhaleret kortikosteroid, påbegyndes eller ændres dosis af inhalerede kortikosteroider inden for de sidste 30 dage før SV, og/eller patienten forventes ikke at opretholde en stabil dosis af inhalerede kortikosteroider i løbet af undersøgelsen.
24. For patienter, der anvender orale vedligeholdelseskortikosteroider til KOL, bør den gennemsnitlige daglige dosis ikke være større end 10 mg prednisonækvivalent pr. dag, og dosis skulle have været stabil i de 6 uger før SV. Patientens tidligere orale kortikosteroiddosis (OCS) bør opretholdes uden ændringer under undersøgelsen. (Bemærk, at orale steroidudbrud afsluttet 6 uger eller mere før screening er acceptable.)
25. Eksponering for ethvert forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 6 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før SV.
26. Har en historie med alkohol- og/eller stofmisbrug inden for de seneste 5 år. aa. Sårbare patienter (f.eks. personer, der tilbageholdes). bb. Patienten er ansat på undersøgelsesstedet eller har et nærmeste familiemedlem eller husstandsmedlem involveret i udførelsen af ​​undersøgelsen (inklusive deltagelse i undersøgelsen).