En studie av 3 doser Tiotropium Hydrofluoralkane (HFA) Breath Actuated Inhalator (BAI), hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen 40 til 80 år, fra og med screeningbesøket (SV), som har signert et informert samtykke før oppstart av studierelaterte prosedyrer.
2. Diagnose av KOLS som definert av Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) retningslinjer.
3. En målt post-bronkodilatator (albuterol 360 mcg) tvunget ut ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) ≥30 % og <80 % av forventet normal ved SV. Forutsagt normal vil bli bestemt ved hjelp av National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III standardverdier for kaukasiere, afroamerikanere og meksikansk-amerikanere med justeringer til antatte verdier for asiatisk-amerikanske pasienter.
4. En målt post-bronkodilatator (albuterol 360 mcg) FEV1/forced vital capacity (FVC) <0,70 ved SV.
5. Minimum kroppsvekt på 40 kg. (Merk: For pasienter som deltar i den farmakokinetiske [PK] delstudien kreves en minimumsvekt på 50 kg.)

6. Hvis kvinnen for øyeblikket ikke er gravid, ammer eller prøver å bli gravid (i 4 uker før SV og gjennom hele studiens varighet), og har ikke-fertil potensial, definert som:

   • ≥1 år postmenopausal (6 måneder med spontan amenoré er tillatt, forutsatt at det er lokal registrering av serumfollikkelstimulerende hormon >40 mIU/mL og dette er kildedokumentert) eller
   • Kirurgisk steril (bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi, salpingektomi eller hysterektomi)

   Eller er i fertil alder, har en negativ serumgraviditetstest og er villig til å forplikte seg til å bruke en konsekvent og akseptabel prevensjonsmetode, som definert nedenfor, i løpet av studien:

   • Systemisk prevensjon brukt i ≥1 måned før screening, inkludert p-piller, depotplaster, vaginalring, implantater eller injiserbare
   • Doble barrieremetoder (spermicid med noen av følgende: kondomer, cervikal hette, membran og vaginal prevensjonsfilm) eller
   • Intrauterin enhet (spiral) med lav feilrate definert som <1 % per år (bruk av kobberspiral er ikke akseptabelt) eller er i fertil alder og er ikke seksuelt aktiv, har en negativ serumgraviditetstest, og i tilfelle pasienten blir seksuelt aktiv, er villig til å forplikte seg til å bruke en konsistent og akseptabel prevensjonsmetode, som definert ovenfor, i løpet av studien. Etter etterforskerens skjønn er total avholdenhet akseptabelt i tilfeller der pasientens alder, karriere (f.eks. prest), livsstil og/eller seksuell legning sikrer etterlevelse.
7. Nåværende eller tidligere røyker med ≥10 pakkeår røykehistorie (antall sigarettpakker røkt per dag multiplisert med antall år røykt; f.eks. 2 pakker/dag i 3 år tilsvarer en 6 pakkeårs historie).
8. Pasienten er fri for andre medisinske tilstander eller samtidig behandling som kan forstyrre studiegjennomføringen, påvirke tolkningen av studieobservasjoner/resultater, eller sette pasienten i økt risiko under studien.
9. Kunne utføre teknisk akseptabel og reproduserbar spirometri i henhold til American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) 2005-retningslinjer og studieretningslinjer, som definert i protokollen og studiereferansehåndboken; dette inkluderer å kunne tolerere tilbaketrekking av aktuelle medisiner under nødvendige spirometrivurderinger.
10. Kunne utføre akseptable toppmålinger av ekspiratorisk strømning.
11. Kunne føre journaler (pasientens daglige dagbok) i løpet av studieperioden som kreves av protokollen.
12. Kunne demonstrere de riktige inhalasjonsteknikkene som kreves for korrekt bruk av alle leveringsenheter (BAI og tørrpulverinhalator [DPI]) som kreves i studien.
13. I stand til å forstå kravene, risikoene og fordelene ved studiedeltakelse, og, som vurderes av etterforskeren, i stand til å gi informert samtykke og være i samsvar med alle studiekrav.

Ekskluderingskriterier:

Kronisk obstruktiv lungesykdom

1. Graviditet, amming eller planer om å bli gravid eller donere kjønnsceller (ova eller sædceller) for in vitro fertilisering i løpet av studieperioden eller i 30 dager etter pasientens siste studierelaterte besøk (kun for kvalifiserte pasienter, hvis aktuelt).
2. Aktuelle bevis på en klinisk signifikant eller ukontrollert sykdom inkludert, men ikke begrenset til: kardiovaskulær (f.eks. ukontrollert hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, kjent aortaaneurisme, klinisk signifikant hjertearytmi eller koronar hjertesykdom), lever, nyre, hematologisk, nevropsykologisk, endokrin (f.eks. ukontrollert diabetes mellitus, ukontrollert skjoldbruskkjertelforstyrrelse, Addisons sykdom, Cushings syndrom), gastrointestinal (f.eks. dårlig kontrollert magesår, gastroøsofageal reflukssykdom) eller lunge (annet enn KOLS som astma, sarkoidose, ikke-cystisk fibrose, bronkiekstisk fibrose, bronkopulmonal dysplasi eller en diagnose av alfa 1 antitrypsin-mangel). Signifikant er definert som enhver sykdom som etter utforskerens mening ville sette pasientens sikkerhet i fare gjennom deltakelse, eller som kan påvirke endepunktsanalysen dersom sykdommen/tilstanden forverret seg i løpet av studien.
3. Anamnese med og/eller nåværende diagnose av astma.
4. Historie om en livstruende KOLS-forverring - definert for denne protokollen som en KOLS-episode som krevde intubasjon eller var assosiert med respirasjonsstans.
5. Thorakotomi med pulmonal reseksjon.
6. Nåværende kongestiv hjertesvikt, historie eller nåværende bevis på hjerteinfarkt (innen 1 år etter SV), eller nåværende historie med aktiv iskemisk hjertesykdom (anstrengende eller intermitterende angina).

7. Anamnese eller nåværende bevis på klinisk signifikant hjertearytmi eller abnormitet, inkludert en diagnose på screening-EKG. Funn som alltid anses som klinisk signifikante og vil ekskludere pasienten fra studiedeltakelse inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende:

   • ventrikkelfrekvens <45 slag per minutt (bpm) eller >100 bpm
   • PR-intervall >240 msek
   • bevis på 2. eller 3. grads atrioventrikulær blokkering (unntatt MobitzI)
   • tegn på supraventrikulær eller ventrikulær ektopi eller arytmier
   • korrigert QT-intervall (QTc) (Bazetts eller Fridericias metode) >500 msek
   • uspesifikk intraventrikulær ledningsforsinkelse >120 msek
   • ST-T-bølgeavvik (unntatt uspesifikke ST-T-bølgeavvik) som indikerer akutt iskemi/infarkt
   • høyre eller venstre komplett grenblokk
   • kunstig pacemaker

8. Pasienten har en medisinsk tilstand som potensielt kan forverres av et antikolinergt medikament som tiotropium, f.eks.

   • Pasienten har en historie eller tilstedeværelse av glaukom (spesielt vinkel-lukkende glaukom)
   • Pasienten har symptomatisk prostatahyperplasi.
   • Pasienten har en kjent anamnese eller noen aktuelle tegn på nedsatt nyrefunksjon eller urinretensjon (f.eks. obstruksjon av blæreutløp). Dette inkluderer unormale nyrefunksjonstestresultater ved screening.
9. Anamnese med malignitet (unntatt behandlet ikke-melanom hudkreft) i løpet av de siste 5 årene, uavhengig av sykdommens kliniske betydning eller nåværende stabilitet.
10. Anamnese med stille (eller aktive) infeksjoner, inkludert positive tester for humant immunsviktvirus (HIV) 1, HIV2, hepatitt B, hepatitt C eller tuberkulose.
11. Forekomst av øvre eller nedre luftveisinfeksjoner, inkludert men ikke begrenset til forkjølelse og influensa, bihulebetennelse, betennelse i mandlene, lungebetennelse, bronkitt eller ørebetennelse (inkludert mellomørebetennelse og externa) som ikke er løst innen 4 uker eller mer før SV/informert samtykke.

12. Forekomst av en KOLS-eksaserbasjon som ikke er løst innen 4 uker eller mer før SV/informert samtykke.

    • Merk: En forverring av KOLS er definert som enhver forverring av pasientens grunnlinje-KOLS-symptomer som krever behandling utover studiemedisinering, redningsalbuterol eller pasientens vanlige vedlikeholdsbehandling. Dette inkluderer å kreve bruk av systemiske kortikosteroider, antibiotika og/eller legevaktbesøk eller sykehusinnleggelse.

13. Pasienter som trenger regelmessig bruk av oksygenbehandling på dagtid.
14. Pasienter som har startet eller stoppet et treningsrehabiliteringsprogram innen 4 uker etter SV.
15. Kjent eller mistenkt overfølsomhet eller idiosynkratisk reaksjon på tiotropium, eller på ingrediensene som brukes i studiemedisinsformuleringene.
16. Alvorlig allergi mot melkeprotein.
17. Betydelige bivirkninger, inkludert allergi- eller overfølsomhetsreaksjoner, overfor atropin eller ethvert antikolinergisk stoff som er farmakologisk relatert til atropin (f.eks. ipratropium eller oksitropium).
18. Bruk av forbudte samtidige medisiner innenfor de nødvendige (i henhold til protokoll) utvaskingsperioder før SV.
19. Behandling med oralt administrerte (unntatt oralt inhalerte) β-adrenerge agonister (dvs. oralt albuterol).
20. Nylig oppstart av behandling eller dosetitrering med β-adrenerge reseptorantagonister (f.eks. ikke-selektive β-reseptorblokkerende midler som β-blokkerende antihypertensive produkter) administrert på en hvilken som helst måte. Tillatte unntak er: (1) Pasienter behandlet med en stabil dose av ikke-selektive β-reseptorblokkerende midler i 3 måneder før SV eller lenger kan vurderes for innrullering dersom de forventes å opprettholde samme dose gjennom hele studien og (2) Pasienter på en stabil dose kardioselektive β1-adrenerge reseptorantagonister (f.eks. atenolol, metaprolol, bisoprolol) i minst 1 uke før SV er tillatt dersom det forventes å opprettholde samme dose gjennom hele studien.
21. Behandling med legemidler som vanligvis er kjent for å forlenge QTc-intervallet (f.eks. kinoloner, amiodaron, disopyramid, kinidin, sotalol, klorpromazin, haloperidol, ketokonazol, terfenadin, cisaprid og terodilin).
22. Behandling med sterke cytokrom P450 (CYP) 2D6- eller CYP3A4-induktorer eller -hemmere (f.eks. kinidin, ketokonazol og gestoden) innen 30 dager før SV.
23. For pasienter som bruker et inhalert kortikosteroid, initiering eller endring i dosen av inhalerte kortikosteroider i løpet av de siste 30 dagene før SV, og/eller pasienten forventes ikke å opprettholde en stabil dose av inhalerte kortikosteroider i løpet av studien.
24. For pasienter som bruker orale vedlikeholdskortikosteroider for KOLS, bør den gjennomsnittlige daglige dosen ikke være større enn 10 mg prednisonekvivalent per dag, og dosen bør ha vært stabil i løpet av de 6 ukene før SV. Pasientens tidligere orale kortikosteroiddose (OCS) bør opprettholdes uten endring under studien. (Merk at orale steroidutbrudd fullført 6 uker eller mer før screening er akseptable.)
25. Eksponering for ethvert undersøkelseslegemiddel innen 30 dager eller 6 halveringstider (den som er lengst) før SV.
26. Har en historie med alkohol- og/eller rusmisbruk de siste 5 årene. aa. Sårbare pasienter (f.eks. personer som holdes i varetekt). bb. Pasienten er ansatt på studiestedet eller har et nærmeste familiemedlem eller husstandsmedlem involvert i gjennomføringen av studien (inkludert deltakelse i studien).