Un estudio de 3 dosis de inhalador activado por aliento (BAI) de tiotropio hidrofluoralcano (HFA) en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos de 40 a 80 años de edad, a partir de la visita de selección (SV), que hayan firmado un consentimiento informado antes del inicio de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2. Diagnóstico de la EPOC según la definición de las directrices de la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD).
3. Un volumen espiratorio forzado medido después del broncodilatador (albuterol 360 mcg) en 1 segundo (FEV1) ≥30 % y <80 % del valor normal previsto en el SV. El valor normal previsto se determinará utilizando los valores estándar de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES) III para caucásicos, afroamericanos y mexicoamericanos con ajustes a los valores previstos realizados para pacientes asiático-americanos.
4. Un FEV1/capacidad vital forzada (FVC) medido después de un broncodilatador (albuterol 360 mcg) <0,70 en el SV.
5. Un peso corporal mínimo de 40 kg. (Nota: para los pacientes que participan en el subestudio farmacocinético [PK] se requiere un peso corporal mínimo de 50 kg).

6. Si es mujer, actualmente no está embarazada, amamantando o tratando de quedar embarazada (durante 4 semanas antes de la SV y durante la duración del estudio), y no tiene potencial para procrear, definido como:

   • ≥ 1 año después de la menopausia (6 meses de amenorrea espontánea se permite, siempre que haya un registro local de hormona estimulante del folículo en suero > 40 mUI/mL y esto esté documentado en la fuente) o
   • Quirúrgicamente estéril (ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral, salpingectomía o histerectomía)

   O está en edad fértil, tiene una prueba de embarazo en suero negativa y está dispuesta a comprometerse a usar un método anticonceptivo consistente y aceptable, como se define a continuación, durante la duración del estudio:

   • Anticoncepción sistémica utilizada durante ≥1 mes antes de la selección, incluidas píldoras anticonceptivas, parche transdérmico, anillo vaginal, implantes o inyectables o
   • Métodos de doble barrera (espermicida con cualquiera de los siguientes: condones, capuchón cervical, diafragma y película anticonceptiva vaginal) o
   • Dispositivo intrauterino (DIU) con una tasa de falla baja definida como <1% por año (el uso de DIU de cobre no es aceptable) O está en edad fértil y no es sexualmente activa, tiene una prueba de embarazo en suero negativa y, en caso de que la el paciente se vuelve sexualmente activo, está dispuesto a comprometerse a usar un método anticonceptivo consistente y aceptable, como se definió anteriormente, durante la duración del estudio. A discreción del investigador, la abstinencia total es aceptable en los casos en que la edad, la carrera (p. ej., sacerdote), el estilo de vida y/u la orientación sexual del paciente aseguren el cumplimiento.
7. Fumador actual o exfumador con un historial de tabaquismo de ≥10 paquetes por año (número de paquetes de cigarrillos fumados por día multiplicado por el número de años fumados; p. ej., 2 paquetes por día durante 3 años equivalen a un historial de 6 paquetes por año).
8. El paciente está libre de cualquier otra afección médica o tratamiento concomitante que pueda interferir con la realización del estudio, influir en la interpretación de las observaciones/resultados del estudio o poner al paciente en mayor riesgo durante el estudio.
9. Capaz de realizar una espirometría técnicamente aceptable y reproducible según las pautas y pautas del estudio de la American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) de 2005, como se define en el protocolo y el manual de referencia del estudio; esto incluye ser capaz de tolerar la suspensión de los medicamentos aplicables durante las evaluaciones de espirometría requeridas.
10. Capaz de realizar mediciones de flujo espiratorio máximo aceptables.
11. Capaz de mantener registros (diario diario del paciente) durante el período de estudio según lo requiera el protocolo.
12. Capaz de demostrar las técnicas de inhalación adecuadas requeridas para el uso correcto de todos los dispositivos de administración (BAI e inhalador de polvo seco [DPI]) requeridos en el estudio.
13. Capaz de comprender los requisitos, riesgos y beneficios de la participación en el estudio y, a juicio del investigador, capaz de dar su consentimiento informado y cumplir con todos los requisitos del estudio.

Criterio de exclusión:

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

1. Embarazo, lactancia o planes para quedar embarazada o donar gametos (óvulos o espermatozoides) para la fertilización in vitro durante el período del estudio o durante los 30 días posteriores a la última visita relacionada con el estudio de la paciente (solo para pacientes elegibles, si corresponde).
2. Evidencia actual de una enfermedad clínicamente significativa o no controlada que incluye, pero no se limita a: cardiovascular (p. ej., hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, aneurisma aórtico conocido, arritmia cardíaca clínicamente significativa o enfermedad coronaria), hepática, renal, hematológica, neuropsicológica, endocrina (p. ej., diabetes mellitus no controlada, trastorno tiroideo no controlado, enfermedad de Addison, síndrome de Cushing), gastrointestinales (p. ej., úlcera péptica mal controlada, enfermedad por reflujo gastroesofágico) o pulmonares (que no sean EPOC, como asma, sarcoidosis, bronquiectasias sin fibrosis quística, bronquiectasias quísticas). fibrosis, displasia broncopulmonar o diagnóstico de deficiencia de alfa 1 antitripsina). Significativo se define como cualquier enfermedad que, en opinión del investigador, pondría en riesgo la seguridad del paciente a través de la participación, o que podría afectar el análisis del criterio de valoración si la enfermedad/afección empeorara durante el estudio.
3. Antecedentes y/o diagnóstico actual de asma.
4. Antecedentes de una exacerbación de la EPOC con riesgo para la vida: definida para este protocolo como un episodio de la EPOC que requirió intubación o se asoció con un paro respiratorio.
5. Toracotomía con resección pulmonar.
6. Insuficiencia cardíaca congestiva actual, antecedentes o evidencia actual de infarto de miocardio (dentro de 1 año de la SV), o antecedentes actuales de cardiopatía isquémica activa (angina de esfuerzo o intermitente).

7. Antecedentes o evidencia actual de arritmia o anomalía cardíaca clínicamente significativa, incluido un diagnóstico en el ECG de detección. Los hallazgos que siempre se consideran clínicamente significativos y excluirán al paciente de la participación en el estudio incluyen, entre otros, los siguientes:

   • frecuencia ventricular <45 latidos por minuto (lpm) o >100 lpm
   • Intervalo PR >240 ms
   • evidencia de bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado (excluyendo MobitzI)
   • evidencia de ectopia supraventricular o ventricular o arritmias
   • intervalo QT corregido (QTc) (método de Bazett o Fridericia) >500 ms
   • retraso de conducción intraventricular inespecífico >120 ms
   • Anomalías de la onda ST-T (excluyendo anomalías de la onda ST-T inespecíficas) indicativas de isquemia/infarto agudo
   • Bloqueo completo de rama derecho o izquierdo
   • marcapasos artificial

8. El paciente tiene una afección médica que puede verse potencialmente agravada por un fármaco anticolinérgico como el tiotropio, por ejemplo:

   • El paciente tiene antecedentes o presencia de glaucoma (particularmente glaucoma de ángulo cerrado)
   • El paciente tiene hiperplasia prostática sintomática.
   • El paciente tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia actual de insuficiencia renal o retención urinaria (p. ej., obstrucción de la salida de la vejiga). Esto incluye resultados anormales de las pruebas de función renal en la selección.
9. Antecedentes de malignidad (excluidos los cánceres de piel no melanoma tratados) en los últimos 5 años, independientemente de la importancia clínica o la estabilidad actual de la enfermedad.
10. Antecedentes de infecciones silenciosas (o activas), incluidas pruebas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1, VIH2, hepatitis B, hepatitis C o tuberculosis.
11. Aparición de cualquier infección de las vías respiratorias superiores o inferiores, incluidos, entre otros, el resfriado común y la gripe, sinusitis, amigdalitis, neumonía, bronquitis o una infección del oído (incluidas la otitis media y externa) que no se resuelve en 4 semanas o más antes de la la SV/consentimiento informado.

12. Ocurrencia de una exacerbación de la EPOC que no se resuelve en 4 semanas o más antes de la SV/consentimiento informado.

    • Nota: una exacerbación de la EPOC se define como cualquier empeoramiento de los síntomas de la EPOC basales del paciente que requieran un tratamiento más allá de la medicación del estudio, el albuterol de rescate o el tratamiento de mantenimiento regular del paciente. Esto incluye requerir el uso de corticosteroides sistémicos, antibióticos y/o visita a la sala de emergencias u hospitalización.

13. Pacientes que requieren el uso regular de oxigenoterapia diurna.
14. Pacientes que hayan iniciado o interrumpido un programa de rehabilitación de ejercicios dentro de las 4 semanas posteriores a la SV.
15. Hipersensibilidad conocida o sospechada o reacción idiosincrásica al tiotropio o a cualquiera de los ingredientes utilizados en las formulaciones de medicamentos del estudio.
16. Alergia severa a la proteína de la leche.
17. Reacciones adversas significativas a medicamentos, incluidas reacciones de alergia o hipersensibilidad, a la atropina o cualquier sustancia anticolinérgica relacionada farmacológicamente con la atropina (p. ej., ipratropio u oxitropio).
18. Uso de cualquier medicamento concomitante prohibido dentro de los períodos de lavado requeridos (por protocolo) antes de la SV.
19. Tratamiento con agonistas β-adrenérgicos administrados por vía oral (excluyendo inhalados por vía oral) (es decir, albuterol oral).
20. Inicio reciente de tratamiento o titulación de la dosis con antagonistas de los receptores β-adrenérgicos (p. ej., agentes bloqueantes no selectivos de los receptores β como productos antihipertensivos bloqueantes β) administrados por cualquier vía. Las excepciones permitidas son: (1) los pacientes tratados con una dosis estable de agentes bloqueadores de los receptores β no selectivos durante 3 meses antes de la SV o más pueden ser considerados para la inscripción si se espera que mantengan la misma dosis durante todo el estudio y (2) los pacientes con una dosis estable de antagonistas de los receptores adrenérgicos β1 cardioselectivos (p. ej., atenolol, metaprolol, bisoprolol) durante al menos 1 semana antes de la SV si se espera mantener la misma dosis durante todo el estudio.
21. Tratamiento con fármacos comúnmente reconocidos por prolongar el intervalo QTc (p. ej., quinolonas, amiodarona, disopiramida, quinidina, sotalol, clorpromazina, haloperidol, ketoconazol, terfenadina, cisaprida y terodilina).
22. Tratamiento con inductores o inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 2D6 o CYP3A4 (p. ej., quinidina, ketoconazol y gestodeno) en los 30 días anteriores a la VS.
23. Para pacientes que usan un corticosteroide inhalado, inicio o cambio en la dosis de corticosteroides inhalados dentro de los últimos 30 días antes de la SV, y/o no se espera que el paciente mantenga una dosis estable de corticosteroides inhalados durante el transcurso del estudio.
24. Para los pacientes que usan corticosteroides orales de mantenimiento para la EPOC, la dosis diaria promedio no debe ser superior a 10 mg de prednisona equivalente por día y la dosis debe haber sido estable durante las 6 semanas previas a la SV. La dosis previa de corticosteroides orales (OCS) del paciente debe mantenerse sin cambios durante el estudio. (Tenga en cuenta que son aceptables las ráfagas de esteroides orales completadas 6 semanas o más antes de la selección).
25. Exposición a cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días o 6 semividas (lo que sea más largo) antes de la SV.
26. Tiene antecedentes de abuso de alcohol y/o sustancias en los últimos 5 años. Automóvil club británico. Pacientes vulnerables (p. ej., personas detenidas). cama y desayuno. El paciente es un empleado del sitio del estudio o tiene un familiar inmediato o miembro del hogar involucrado en la realización del estudio (incluida la participación en el estudio).