Badanie 3 dawek tiotropium hydrofluoralkanu (HFA) inhalatora uruchamianego oddechem (BAI) u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku od 40 do 80 lat, według stanu na wizytę przesiewową (SV), którzy podpisali świadomą zgodę przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
2. Rozpoznanie POChP zgodnie z wytycznymi Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD).
3. Zmierzona po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (albuterol 360 mcg) wymuszona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) ≥30% i <80% wartości należnej prawidłowej przy SV. Przewidywana norma zostanie określona przy użyciu standardowych wartości National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III dla osób rasy kaukaskiej, Afroamerykanów i Amerykanów pochodzenia meksykańskiego z korektami przewidywanych wartości dla pacjentów pochodzenia azjatyckiego.
4. Zmierzona po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (albuterol 360 mcg) FEV1/natężona pojemność życiowa (FVC) <0,70 przy SV.
5. Minimalna masa ciała 40 kg. (Uwaga: W przypadku pacjentów uczestniczących w badaniu cząstkowym farmakokinetyki [PK] wymagana jest minimalna masa ciała 50 kg.)

6. Jeśli kobieta nie jest obecnie w ciąży, nie karmi piersią ani nie próbuje zajść w ciążę (przez 4 tygodnie przed SV i przez cały czas trwania badania) i nie może zajść w ciążę, zdefiniowana jako:

   • ≥1 rok po menopauzie (dopuszczalny jest 6-miesięczny spontaniczny brak miesiączki, pod warunkiem lokalnego zapisu stężenia hormonu folikulotropowego w surowicy >40 mIU/ml i udokumentowanego źródła) lub
   • Chirurgicznie sterylne (obustronne podwiązanie jajowodów, obustronne wycięcie jajników, salpingektomia lub histerektomia)

   Lub jest w wieku rozrodczym, ma ujemny wynik testu ciążowego z surowicy i jest gotowa zobowiązać się do stosowania spójnej i akceptowalnej metody kontroli urodzeń, zgodnie z poniższą definicją, przez cały czas trwania badania:

   • Systemowa antykoncepcja stosowana przez ≥1 miesiąc przed badaniem przesiewowym, w tym pigułki antykoncepcyjne, plaster transdermalny, pierścień dopochwowy, implanty lub zastrzyki lub
   • Metody podwójnej bariery (środek plemnikobójczy z jednym z następujących: prezerwatywy, kapturek naszyjkowy, diafragma i dopochwowa folia antykoncepcyjna) lub
   • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) o niskim wskaźniku awaryjności, definiowanym jako <1% rocznie (stosowanie wkładek miedzianych jest niedopuszczalne) lub jest w wieku rozrodczym i nie jest aktywna seksualnie, ma ujemny wynik testu ciążowego z surowicy, a w przypadku pacjent staje się aktywny seksualnie, jest skłonny zobowiązać się do stosowania spójnej i akceptowalnej metody kontroli urodzeń, zgodnie z powyższą definicją, przez cały czas trwania badania. Według uznania badacza całkowita abstynencja jest dopuszczalna w przypadkach, gdy wiek, zawód (np. ksiądz), styl życia i/lub orientacja seksualna pacjenta zapewniają przestrzeganie zaleceń.
7. Obecny lub były palacz z historią palenia ≥10 paczkolat (liczba paczek papierosów wypalanych dziennie pomnożona przez liczbę lat palenia; np. 2 paczki dziennie przez 3 lata to historia 6 paczkolat).
8. Pacjent jest wolny od wszelkich innych schorzeń lub jednoczesnego leczenia, które mogłyby zakłócać przebieg badania, wpływać na interpretację obserwacji/wyników badania lub narażać pacjenta na zwiększone ryzyko podczas badania.
9. Potrafi wykonać technicznie akceptowalną i powtarzalną spirometrię zgodnie z wytycznymi American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) 2005 i wytycznymi dotyczącymi badań, jak określono w protokole i podręczniku referencyjnym badania; obejmuje to zdolność do tolerowania wycofania odpowiednich leków podczas wymaganych ocen spirometrycznych.
10. Potrafi wykonać akceptowalne szczytowe pomiary przepływu wydechowego.
11. Potrafi prowadzić dokumentację (dziennik pacjenta) w okresie badania zgodnie z wymogami protokołu.
12. Potrafi zademonstrować prawidłowe techniki inhalacji wymagane do prawidłowego użycia wszystkich urządzeń dostarczających (BAI i inhalator suchego proszku [DPI]) wymaganych w badaniu.
13. Zdolny do zrozumienia wymagań, zagrożeń i korzyści związanych z udziałem w badaniu oraz, w ocenie badacza, zdolny do wyrażenia świadomej zgody i przestrzegania wszystkich wymagań dotyczących badania.

Kryteria wyłączenia:

Przewlekła obturacyjna choroba płuc

1. Ciąża, karmienie piersią lub plany zajścia w ciążę lub oddania gamet (komórek jajowych lub nasienia) do zapłodnienia in vitro w okresie badania lub przez 30 dni po ostatniej wizycie pacjenta związanej z badaniem (tylko w przypadku kwalifikujących się pacjentów, jeśli dotyczy).
2. Aktualne dowody klinicznie istotnej lub niekontrolowanej choroby, w tym między innymi: choroby sercowo-naczyniowej (np. niekontrolowane nadciśnienie, zastoinowa niewydolność serca, znany tętniak aorty, klinicznie istotna arytmia serca lub choroba niedokrwienna serca), wątrobowa, nerkowa, hematologiczna, neuropsychologiczna, endokrynologiczna (np. niekontrolowana cukrzyca, niekontrolowana choroba tarczycy, choroba Addisona, zespół Cushinga), przewodu pokarmowego (np. źle kontrolowany wrzód trawienny, choroba refluksowa przełyku) lub płuc (inne niż POChP, takie jak astma, sarkoidoza, rozstrzenie oskrzeli niezwiązane z mukowiscydozą, zwłóknienie, dysplazja oskrzelowo-płucna lub rozpoznanie niedoboru alfa 1 antytrypsyny). Istotna jest zdefiniowana jako jakakolwiek choroba, która w opinii badacza mogłaby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta poprzez uczestnictwo lub która mogłaby wpłynąć na analizę punktu końcowego, gdyby choroba/stan pogorszył się podczas badania.
3. Historia i/lub aktualna diagnoza astmy.
4. Historia zagrażającego życiu zaostrzenia POChP – zdefiniowanego w tym protokole jako epizod POChP wymagający intubacji lub związany z zatrzymaniem oddechu.
5. Torakotomia z resekcją płuca.
6. Obecna zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie lub aktualne dowody (w ciągu 1 roku od SV) lub aktualna historia czynnej choroby niedokrwiennej serca (dławica piersiowa wysiłkowa lub przerywana).

7. Historia lub aktualne dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca lub nieprawidłowości, w tym diagnoza na podstawie przesiewowego EKG. Ustalenia, które są zawsze uważane za istotne klinicznie i wykluczają pacjenta z udziału w badaniu, obejmują między innymi:

   • częstość komór <45 uderzeń na minutę (bpm) lub >100 uderzeń na minutę
   • Odstęp PR >240 ms
   • dowód bloku przedsionkowo-komorowego 2. lub 3. stopnia (z wyłączeniem MobitzI)
   • dowody nadkomorowej lub komorowej ektopii lub arytmii
   • skorygowany odstęp QT (QTc) (metoda Bazetta lub Fridericii) >500 ms
   • nieswoiste opóźnienie przewodzenia śródkomorowego >120 ms
   • Nieprawidłowości załamka ST-T (z wyłączeniem nieswoistych nieprawidłowości załamka ST-T) wskazujące na ostre niedokrwienie/zawał
   • prawy lub lewy całkowity blok odnogi pęczka Hisa
   • sztuczny rozrusznik serca

8. Stan pacjenta może ulec pogorszeniu przez lek antycholinergiczny, taki jak tiotropium, np.:

   • Pacjent ma historię lub obecność jaskry (zwłaszcza jaskry z zamkniętym kątem przesączania)
   • Pacjent ma objawowy przerost prostaty.
   • Pacjent ma znaną historię lub jakiekolwiek aktualne dowody upośledzenia czynności nerek lub zatrzymania moczu (np. niedrożność ujścia pęcherza moczowego). Obejmuje to nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek podczas badań przesiewowych.
9. Historia choroby nowotworowej (z wyłączeniem leczonych nieczerniakowych raków skóry) w ciągu ostatnich 5 lat, niezależnie od znaczenia klinicznego lub aktualnej stabilności choroby.
10. Historia cichych (lub czynnych) infekcji, w tym pozytywne testy na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) 1, HIV2, zapalenia wątroby typu B, zapalenia wątroby typu C lub gruźlicy.
11. Występowanie jakiejkolwiek infekcji górnych lub dolnych dróg oddechowych, w tym między innymi przeziębienia i grypy, zapalenia zatok, zapalenia migdałków, zapalenia płuc, zapalenia oskrzeli lub infekcji ucha (w tym zapalenia ucha środkowego i zewnętrznego), które nie ustępuje przez 4 tygodnie lub dłużej przed SV/świadoma zgoda.

12. Wystąpienie zaostrzenia POChP, które nie ustępuje przez 4 tygodnie lub dłużej przed SV/świadomą zgodą.

    • Uwaga: zaostrzenie POChP definiuje się jako każde pogorszenie wyjściowych objawów POChP pacjenta, które wymaga jakiegokolwiek leczenia poza badanym lekiem, doraźnym albuterolem lub regularnym leczeniem podtrzymującym pacjenta. Obejmuje to konieczność stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów, antybiotyków i/lub wizyty w izbie przyjęć lub hospitalizacji.

13. Pacjenci, którzy wymagają regularnego stosowania tlenoterapii w ciągu dnia.
14. Pacjenci, którzy rozpoczęli lub przerwali program rehabilitacji ruchowej w ciągu 4 tygodni od SV.
15. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość lub idiosynkratyczna reakcja na tiotropium lub na którykolwiek składnik użyty w postaci badanego leku.
16. Ciężka alergia na białko mleka.
17. Znaczące działania niepożądane leku, w tym reakcje alergiczne lub nadwrażliwości, na atropinę lub jakąkolwiek substancję antycholinergiczną pokrewną farmakologicznie atropinie (np. ipratropium lub oksytropium).
18. Stosowanie jakichkolwiek zabronionych leków towarzyszących w wymaganych (zgodnie z protokołem) okresach wypłukiwania przed SV.
19. Leczenie doustnymi agonistami receptorów β-adrenergicznych (tj. doustnym albuterolem).
20. Niedawne rozpoczęcie leczenia lub dostosowanie dawki antagonistami receptora β-adrenergicznego (np. nieselektywnymi lekami blokującymi receptory β-adrenergiczne, takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe blokujące receptory β-adrenergiczne) podawanymi jakąkolwiek drogą. Dozwolone wyjątki to: (1) pacjenci leczeni stabilną dawką nieselektywnych leków blokujących receptory β-adrenergiczne przez 3 miesiące przed SV lub dłużej można rozważyć włączenie do badania, jeśli oczekuje się utrzymania tej samej dawki przez cały czas trwania badania oraz (2) pacjenci na stałej dawce kardioselektywnych antagonistów receptora β1-adrenergicznego (np. atenololu, metaprololu, bisoprololu) przez co najmniej 1 tydzień przed SV jest dozwolone, jeśli oczekuje się utrzymania tej samej dawki przez całe badanie.
21. Leczenie lekami powszechnie uznanymi za wydłużające odstęp QTc (np. chinolony, amiodaron, dyzopiramid, chinidyna, sotalol, chloropromazyna, haloperidol, ketokonazol, terfenadyna, cyzapryd i terodilina).
22. Leczenie silnymi induktorami lub inhibitorami cytochromu P450 (CYP) 2D6 lub CYP3A4 (np. chinidyna, ketokonazol i gestoden) w ciągu 30 dni przed SV.
23. W przypadku pacjentów stosujących wziewny kortykosteroid, rozpoczęcie lub zmiana dawki wziewnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 30 dni przed SV i/lub nie oczekuje się, że pacjent będzie utrzymywał stałą dawkę wziewnych kortykosteroidów w trakcie badania.
24. W przypadku pacjentów stosujących doustne kortykosteroidy w leczeniu POChP średnia dzienna dawka nie powinna być większa niż 10 mg równoważnika prednizonu na dobę, a dawka powinna być stabilna przez 6 tygodni poprzedzających SV. W trakcie badania należy utrzymać bez zmian stosowaną wcześniej przez pacjenta dawkę doustnego kortykosteroidu (OCS). (Należy pamiętać, że doustne dawki sterydów zakończone co najmniej 6 tygodni przed badaniem przesiewowym są dopuszczalne).
25. Ekspozycja na jakikolwiek badany lek w ciągu 30 dni lub 6 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed SV.
26. Ma historię nadużywania alkoholu i / lub substancji odurzających w ciągu ostatnich 5 lat. aa. Narażeni pacjenci (np. osoby przetrzymywane w areszcie). nocleg ze śniadaniem. Pacjent jest pracownikiem ośrodka badawczego lub ma członka najbliższej rodziny lub domownika zaangażowanego w prowadzenie badania (w tym udział w badaniu).