Une étude de 3 doses d'inhalateur à actionnement respiratoire (BAI) de tiotropium hydrofluoralcane (HFA), chez des patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique

Critère d'intégration:

1. - Patients masculins ou féminins âgés de 40 à 80 ans, à la date de la visite de sélection (SV), qui ont signé un consentement éclairé avant le début de toute procédure liée à l'étude.
2. Diagnostic de la MPOC tel que défini par les directives de la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD).
3. Un volume expiratoire forcé post-bronchodilatateur (albutérol 360 mcg) mesuré en 1 seconde (FEV1) ≥30 % et <80 % de la normale prédite à la SV. La normale prédite sera déterminée à l'aide des valeurs standard de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III pour les Caucasiens, les Afro-Américains et les Mexicains-Américains avec des ajustements aux valeurs prédites effectuées pour les patients américains d'origine asiatique.
4. Un VEMS/capacité vitale forcée (CVF) mesuré après bronchodilatateur (albutérol 360 mcg) < 0,70 à la SV.
5. Un poids corporel minimum de 40 kg. (Remarque : pour les patients participant à la sous-étude pharmacocinétique [PK], un poids corporel minimum de 50 kg est requis.)

6. Si la femme n'est pas actuellement enceinte, n'allaite pas ou ne tente pas de devenir enceinte (pendant 4 semaines avant la SV et pendant toute la durée de l'étude), et est en âge de procréer, définie comme :

   • ≥ 1 an après la ménopause (6 mois d'aménorrhée spontanée sont autorisés, à condition qu'il existe un enregistrement local d'hormone folliculo-stimulante sérique> 40 mUI / ml et que la source soit documentée) ou
   • Chirurgicalement stérile (ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale, salpingectomie ou hystérectomie)

   Ou est en âge de procréer, a un test de grossesse sérique négatif et est prête à s'engager à utiliser une méthode de contraception cohérente et acceptable, telle que définie ci-dessous, pendant la durée de l'étude :

   • Contraception systémique utilisée pendant ≥ 1 mois avant le dépistage, y compris pilules contraceptives, patch transdermique, anneau vaginal, implants ou injectables ou
   • Méthodes à double barrière (spermicide avec l'un des éléments suivants : préservatifs, cape cervicale, diaphragme et film contraceptif vaginal) ou
   • Dispositif intra-utérin (DIU) avec un faible taux d'échec défini comme <1 % par an (l'utilisation de DIU au cuivre n'est pas acceptable) Ou est en âge de procréer et n'est pas sexuellement actif, a un test de grossesse sérique négatif et, dans le cas où le le patient devient sexuellement actif, est prêt à s'engager à utiliser une méthode de contraception cohérente et acceptable, telle que définie ci-dessus, pendant la durée de l'étude. À la discrétion de l'investigateur, l'abstinence totale est acceptable dans les cas où l'âge, la carrière (par exemple, prêtre), le mode de vie et/ou l'orientation sexuelle du patient garantissent l'observance.
7. Fumeur actuel ou ex-fumeur avec ≥10 paquets-années d'antécédents de tabagisme (nombre de paquets de cigarettes fumés par jour multiplié par le nombre d'années de tabagisme ; par exemple, 2 paquets/jour pendant 3 ans équivaut à 6 paquets-année d'antécédents).
8. Le patient est exempt de toute autre condition médicale ou traitement concomitant qui pourrait interférer avec la conduite de l'étude, influencer l'interprétation des observations/résultats de l'étude ou exposer le patient à un risque accru pendant l'étude.
9. Capable d'effectuer une spirométrie techniquement acceptable et reproductible conformément aux directives et directives d'étude 2005 de l'American Thoracic Society / European Respiratory Society (ATS / ERS), telles que définies dans le protocole et le manuel de référence de l'étude ; cela inclut la capacité de tolérer le retrait des médicaments applicables lors des évaluations de spirométrie requises.
10. Capable d'effectuer des mesures de débit expiratoire de pointe acceptables.
11. Capable de tenir des dossiers (journal quotidien du patient) pendant la période d'étude, comme l'exige le protocole.
12. Capable de démontrer les techniques d'inhalation appropriées requises pour une utilisation correcte de tous les dispositifs d'administration (BAI et inhalateur de poudre sèche [DPI]) requis dans l'étude.
13. Capable de comprendre les exigences, les risques et les avantages de la participation à l'étude et, à en juger par l'investigateur, capable de donner un consentement éclairé et de se conformer à toutes les exigences de l'étude.

Critère d'exclusion:

Bronchopneumopathie chronique obstructive

1. Grossesse, allaitement ou projet de tomber enceinte ou don de gamètes (ovules ou sperme) pour une fécondation in vitro pendant la période d'étude ou pendant 30 jours après la dernière visite liée à l'étude de la patiente (uniquement pour les patientes éligibles, le cas échéant).
2. Preuve actuelle d'une maladie cliniquement significative ou non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : cardiovasculaire (p. ex., hypertension non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, anévrisme aortique connu, arythmie cardiaque ou maladie coronarienne cliniquement significative), hépatique, rénale, hématologique, neuropsychologique, endocrinienne (p. ex., diabète sucré non contrôlé, trouble thyroïdien non contrôlé, maladie d'Addison, syndrome de Cushing), gastro-intestinal (p. ex., ulcère gastro-duodénal mal contrôlé, reflux gastro-œsophagien) ou pulmonaire (autre que la BPCO telle que l'asthme, la sarcoïdose, la bronchectasie non fibrosante kystique, la maladie kystique fibrose, dysplasie bronchopulmonaire ou un diagnostic de déficit en alpha 1 antitrypsine). Significatif est défini comme toute maladie qui, de l'avis de l'investigateur, mettrait la sécurité du patient en danger par sa participation, ou qui pourrait affecter l'analyse des critères d'évaluation si la maladie/l'état s'aggravait au cours de l'étude.
3. Antécédents et/ou diagnostic actuel d'asthme.
4. Antécédents d'exacerbation de MPOC mettant la vie en danger - défini pour ce protocole comme un épisode de MPOC nécessitant une intubation ou associé à un arrêt respiratoire.
5. Thoracotomie avec résection pulmonaire.
6. Insuffisance cardiaque congestive actuelle, antécédents ou signes actuels d'infarctus du myocarde (dans l'année suivant la SV), ou antécédents actuels de cardiopathie ischémique active (angor d'effort ou intermittent).

7. Antécédents ou preuves actuelles d'arythmie ou d'anomalie cardiaque cliniquement significative, y compris un diagnostic sur l'ECG de dépistage. Les résultats qui sont toujours considérés comme cliniquement significatifs et qui excluront le patient de la participation à l'étude comprennent, mais sans s'y limiter, les éléments suivants :

   • fréquence ventriculaire <45 battements par minute (bpm) ou >100 bpm
   • Intervalle PR > 240 ms
   • preuve d'un bloc auriculo-ventriculaire du 2e ou du 3e degré (à l'exception de MobitzI)
   • preuve d'ectopie ou d'arythmie supraventriculaire ou ventriculaire
   • intervalle QT corrigé (QTc) (méthode de Bazett ou Fridericia) > 500 msec
   • délai de conduction intraventriculaire non spécifique > 120 msec
   • Anomalies de l'onde ST-T (à l'exclusion des anomalies non spécifiques de l'onde ST-T) indiquant une ischémie aiguë/un infarctus
   • bloc de branche complet droit ou gauche
   • stimulateur cardiaque artificiel

8. Le patient a une condition médicale qui peut potentiellement être aggravée par un médicament anticholinergique tel que le tiotropium, par exemple :

   • Le patient a des antécédents ou la présence de glaucome (en particulier glaucome à angle fermé)
   • Le patient a une hyperplasie prostatique symptomatique.
   • Le patient a des antécédents connus ou des signes actuels d'insuffisance rénale ou de rétention urinaire (p. ex., obstruction de l'évacuation de la vessie). Cela comprend les résultats anormaux des tests de la fonction rénale lors du dépistage.
9. Antécédents de malignité (à l'exclusion des cancers de la peau non mélaniques traités) au cours des 5 dernières années, quelle que soit la signification clinique ou la stabilité actuelle de la maladie.
10. Antécédents d'infections silencieuses (ou actives), y compris des tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) 1, le VIH2, l'hépatite B, l'hépatite C ou la tuberculose.
11. Présence de toute infection des voies respiratoires supérieures ou inférieures, y compris, mais sans s'y limiter, le rhume et la grippe, la sinusite, l'amygdalite, la pneumonie, la bronchite ou une infection de l'oreille (y compris l'otite moyenne et externe) qui n'est pas résolue 4 semaines ou plus avant le SV/consentement éclairé.

12. Apparition d'une exacerbation de MPOC qui n'est pas résolue 4 semaines ou plus avant la SV/consentement éclairé.

    • Remarque : Une exacerbation de la MPOC est définie comme toute aggravation des symptômes de base de la MPOC du patient nécessitant un traitement au-delà du médicament à l'étude, de l'albutérol de secours ou du traitement d'entretien régulier du patient. Cela comprend l'utilisation de corticostéroïdes systémiques, d'antibiotiques et/ou d'une visite aux urgences ou d'une hospitalisation.

13. Patients nécessitant une utilisation régulière d'oxygénothérapie diurne.
14. Patients ayant commencé ou arrêté un programme de rééducation par l'exercice dans les 4 semaines suivant la VS.
15. Hypersensibilité connue ou suspectée ou réaction idiosyncrasique au tiotropium, ou à tout ingrédient utilisé dans les formulations de médicaments à l'étude.
16. Allergie sévère aux protéines de lait.
17. Réactions médicamenteuses indésirables importantes, y compris réactions allergiques ou d'hypersensibilité, à l'atropine ou à toute substance anticholinergique apparentée pharmacologiquement à l'atropine (p. ex., ipratropium ou oxitropium).
18. Utilisation de tout médicament concomitant interdit dans les périodes de sevrage requises (selon le protocole) avant la SV.
19. Traitement avec des agonistes β-adrénergiques administrés par voie orale (à l'exclusion des inhalations orales) (c'est-à-dire l'albutérol par voie orale).
20. Initiation récente d'un traitement ou ajustement posologique avec des antagonistes des récepteurs β-adrénergiques (p. ex., agents bloquants non sélectifs des récepteurs β tels que les produits antihypertenseurs β-bloquants) administrés par n'importe quelle voie. Les exceptions autorisées sont : (1) les patients traités avec une dose stable d'agents bloquant les récepteurs β non sélectifs pendant 3 mois avant la SV ou plus peuvent être considérés pour l'inscription s'ils doivent maintenir la même dose tout au long de l'étude et (2) les patients sur une dose stable d'antagonistes des récepteurs β1 adrénergiques cardiosélectifs (p. ex., aténolol, métaprolol, bisoprolol) pendant au moins 1 semaine avant la SV sont autorisés s'ils doivent maintenir la même dose tout au long de l'étude.
21. Traitement avec des médicaments communément reconnus pour allonger l'intervalle QTc (p. ex., quinolones, amiodarone, disopyramide, quinidine, sotalol, chlorpromazine, halopéridol, kétoconazole, terfénadine, cisapride et térodiline).
22. Traitement avec de puissants inducteurs ou inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 2D6 ou du CYP3A4 (p. ex., quinidine, kétoconazole et gestodène) dans les 30 jours précédant la VS.
23. Pour les patients utilisant un corticostéroïde inhalé, initiation ou modification de la dose de corticostéroïdes inhalés au cours des 30 derniers jours précédant la SV, et/ou le patient ne devrait pas maintenir une dose stable de corticostéroïdes inhalés au cours de l'étude.
24. Pour les patients utilisant des corticostéroïdes oraux d'entretien pour la BPCO, la dose quotidienne moyenne ne doit pas être supérieure à 10 mg d'équivalent prednisone par jour et la dose doit avoir été stable au cours des 6 semaines précédant la SV. La dose antérieure de corticostéroïdes oraux (OCS) du patient doit être maintenue sans changement pendant l'étude. (Notez que les rafales de stéroïdes oraux terminées 6 semaines ou plus avant le dépistage sont acceptables.)
25. Exposition à tout médicament expérimental dans les 30 jours ou 6 demi-vies (selon la plus longue) avant la SV.
26. A des antécédents d'alcoolisme et/ou de toxicomanie au cours des 5 dernières années. aa. Patients vulnérables (par exemple, personnes maintenues en détention). bb. Le patient est un employé du site de l'étude ou a un membre de la famille immédiate ou un membre du ménage impliqué dans la conduite de l'étude (y compris la participation à l'étude).