En studie av 3 doser Tiotropium Hydrofluoralkane (HFA) Breath Actuated Inhalator (BAI), hos patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga patienter i åldern 40 till 80 år, från och med screeningbesöket (SV), som har undertecknat ett informerat samtycke innan några studierelaterade procedurer påbörjas.
2. Diagnos av KOL enligt definitionen av Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) riktlinjer.
3. En uppmätt post-bronkodilator (albuterol 360 mcg) forcerade expirationsvolymen på 1 sekund (FEV1) ≥30 % och <80 % av förväntad normal vid SV. Förutspådd normal kommer att bestämmas med hjälp av National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III standardvärden för kaukasier, afroamerikaner och mexikansk-amerikaner med justeringar av förutsagda värden gjorda för asiatiska amerikanska patienter.
4. En uppmätt post-bronkodilator (albuterol 360 mcg) FEV1/forcerad vitalkapacitet (FVC) <0,70 vid SV.
5. Minsta kroppsvikt på 40 kg. (Obs: För patienter som deltar i den farmakokinetiska [PK] delstudien krävs en minsta kroppsvikt på 50 kg.)

6. Om kvinnan för närvarande inte är gravid, ammar eller försöker bli gravid (i 4 veckor före SV och under hela studiens varaktighet) och inte är fertil, definierad som:

   • ≥1 år efter klimakteriet (6 månader av spontan amenorré är tillåten, förutsatt att det finns en lokal registrering av serumfollikelstimulerande hormon >40 mIU/ml och detta är källdokumenterat) eller
   • Kirurgiskt steril (bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi, salpingektomi eller hysterektomi)

   Eller är i fertil ålder, har ett negativt serumgraviditetstest och är villig att förbinda sig att använda en konsekvent och acceptabel preventivmetod, enligt definitionen nedan, under hela studien:

   • Systemisk preventivmedel som används i ≥1 månad före screening, inklusive p-piller, depotplåster, vaginalring, implantat eller injicerbara medel eller
   • Dubbla barriärmetoder (spermiedödande medel med något av följande: kondomer, halshatt, diafragma och vaginal preventivfilm) eller
   • Intrauterin enhet (spiral) med låg felfrekvens definierad som <1 % per år (användning av kopparspiral är inte acceptabelt) eller är i fertil ålder och är inte sexuellt aktiv, har ett negativt serumgraviditetstest och, i händelse av patienten blir sexuellt aktiv, är villig att förbinda sig att använda en konsekvent och acceptabel preventivmetod, enligt definitionen ovan, under hela studien. Enligt utredarens gottfinnande är total avhållsamhet acceptabel i fall där patientens ålder, karriär (t.ex. präst), livsstil och/eller sexuell läggning säkerställer följsamhet.
7. Aktuell eller före detta rökare med ≥10 pack-års rökhistoria (antal cigarettpaket rökta per dag multiplicerat med antalet år rökta; t.ex. 2 packs/dag i 3 år motsvarar en 6 pack-års historia).
8. Patienten är fri från andra medicinska tillstånd eller samtidig behandling som kan störa studiens uppförande, påverka tolkningen av studiens observationer/resultat eller utsätta patienten för en ökad risk under studien.
9. Kunna utföra tekniskt godtagbar och reproducerbar spirometri enligt American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) riktlinjer och studieriktlinjer från 2005, enligt definition i protokollet och studiereferensmanualen; detta inkluderar att kunna tolerera uttag av tillämpliga mediciner under nödvändiga spirometribedömningar.
10. Kunna utföra acceptabla toppexpiratoriska flödesmätningar.
11. Kunna föra register (patientens dagliga dagbok) under studieperioden enligt protokollet.
12. Kunna visa de korrekta inhalationstekniker som krävs för korrekt användning av alla tillförselanordningar (BAI och torrpulverinhalator [DPI]) som krävs i studien.
13. Kan förstå kraven, riskerna och fördelarna med studiedeltagande och, enligt utredarens bedömning, kapabla att ge informerat samtycke och uppfylla alla studiekrav.

Exklusions kriterier:

Kronisk obstruktiv lungsjukdom

1. Graviditet, amning eller planerar att bli gravid eller donera könsceller (ägg eller spermier) för provrörsbefruktning under studieperioden eller i 30 dagar efter patientens senaste studierelaterade besök (endast för berättigade patienter, om tillämpligt).
2. Aktuella bevis på en kliniskt signifikant eller okontrollerad sjukdom inklusive, men inte begränsat till: kardiovaskulär (t.ex. okontrollerad hypertoni, kongestiv hjärtsvikt, känd aortaaneurysm, kliniskt signifikant hjärtarytmi eller kranskärlssjukdom), lever, njursjukdom, hematologisk, neuropsykologisk, endokrin (t.ex. okontrollerad diabetes mellitus, okontrollerad sköldkörtelstörning, Addisons sjukdom, Cushings syndrom), gastrointestinala (t.ex. dåligt kontrollerade magsår, gastroesofageal refluxsjukdom) eller pulmonell (annat än KOL såsom astma, sarkoidos, icke-cystisk fibros, bronkiekstisk fibros, bronkopulmonell dysplasi eller en diagnos av alfa 1-antitrypsinbrist). Signifikant definieras som varje sjukdom som, enligt utredarens uppfattning, skulle sätta patientens säkerhet i fara genom deltagande, eller som skulle kunna påverka effektmålsanalysen om sjukdomen/tillståndet förvärrades under studien.
3. Historik om och/eller aktuell diagnos av astma.
4. Historik av en livshotande KOL-exacerbation - definieras för detta protokoll som en KOL-episod som krävde intubation eller var associerad med andningsstillestånd.
5. Torakotomi med lungresektion.
6. Aktuell kongestiv hjärtsvikt, historia eller aktuella tecken på hjärtinfarkt (inom 1 år efter SV), eller aktuell historia av aktiv ischemisk hjärtsjukdom (ansträngande eller intermittent angina).

7. Historik eller aktuella bevis på kliniskt signifikant hjärtarytmi eller abnormitet, inklusive en diagnos på screening-EKG. Fynd som alltid anses vara kliniskt signifikanta och kommer att utesluta patienten från studiedeltagande inkluderar, men är inte begränsade till, följande:

   • ventrikulär frekvens <45 slag per minut (bpm) eller >100 slag per minut
   • PR-intervall >240 msek
   • tecken på 2:a eller 3:e gradens atrioventrikulära blockering (exklusive MobitzI)
   • tecken på supraventrikulär eller ventrikulär ektopi eller arytmier
   • korrigerat QT-intervall (QTc) (Bazetts eller Fridericias metod) >500 ms
   • ospecifik intraventrikulär ledningsfördröjning >120 msek
   • ST-T-vågavvikelser (exklusive ospecifika ST-T-vågavvikelser) som tyder på akut ischemi/infarkt
   • höger eller vänster komplett grenblock
   • konstgjord pacemaker

8. Patienten har ett medicinskt tillstånd som potentiellt kan förvärras av ett antikolinergt läkemedel som tiotropium, t.ex.

   • Patienten har en historia eller närvaro av glaukom (särskilt glaukom med vinkelstängning)
   • Patienten har symptomatisk prostatahyperplasi.
   • Patienten har en känd historia eller några aktuella tecken på nedsatt njurfunktion eller urinretention (t.ex. obstruktion av blåsutloppet). Detta inkluderar onormala njurfunktionstestresultat vid screening.
9. Malignitet i anamnesen (exklusive behandlad icke-melanom hudcancer) under de senaste 5 åren, oavsett sjukdomens kliniska betydelse eller nuvarande stabilitet.
10. Historik av tysta (eller aktiva) infektioner, inklusive positiva tester för humant immunbristvirus (HIV) 1, HIV2, hepatit B, hepatit C eller tuberkulos.
11. Förekomst av övre eller nedre luftvägsinfektioner, inklusive men inte begränsat till vanlig förkylning och influensa, bihåleinflammation, tonsillit, lunginflammation, bronkit eller en öroninfektion (inklusive otitis media och externa) som inte har löst sig senast 4 veckor eller mer före SV/informerat samtycke.

12. Förekomst av en KOL-exacerbation som inte är löst senast 4 veckor eller mer före SV/informerat samtycke.

    • Obs: En exacerbation av KOL definieras som varje försämring av patientens KOL-symptom vid baslinjen som kräver behandling utöver studiemedicinering, räddningsalbuterol eller patientens regelbundna underhållsbehandling. Detta inkluderar att kräva användning av systemiska kortikosteroider, antibiotika och/eller akutbesök eller sjukhusvistelse.

13. Patienter som behöver regelbunden användning av syrgasbehandling dagtid.
14. Patienter som har påbörjat eller avbrutit ett träningsrehabiliteringsprogram inom 4 veckor efter SV.
15. Känd eller misstänkt överkänslighet eller idiosynkratisk reaktion mot tiotropium, eller mot någon ingrediens som används i studieläkemedlets formuleringar.
16. Allvarlig allergi mot mjölkprotein.
17. Signifikanta biverkningar, inklusive allergi- eller överkänslighetsreaktioner, mot atropin eller någon antikolinerg substans som är farmakologiskt relaterad till atropin (t.ex. ipratropium eller oxitropium).
18. Användning av eventuella förbjudna samtidiga läkemedel inom de erforderliga (enligt protokoll) tvättningsperioder före SV.
19. Behandling med oralt administrerade (exklusive oralt inhalerade) β-adrenerga agonister (dvs oralt albuterol).
20. Nyligen påbörjad behandling eller dostitrering med β-adrenerga receptorantagonister (t.ex. icke-selektiva β-receptorblockerande medel såsom β-blockerande antihypertensiva produkter) administrerat på valfri väg. Tillåtna undantag är: (1) Patienter som behandlats med en stabil dos av icke-selektiva β-receptorblockerare under 3 månader före SV eller längre kan övervägas för inskrivning om de förväntas bibehålla samma dos under hela studien och (2) Patienter på en stabil dos av kardioselektiva β1-adrenerga receptorantagonister (t.ex. atenolol, metaprolol, bisoprolol) under minst 1 vecka före SV är tillåtna om de förväntas bibehålla samma dos under hela studien.
21. Behandling med läkemedel som vanligtvis är känt för att förlänga QTc-intervallet (t.ex. kinoloner, amiodaron, disopyramid, kinidin, sotalol, klorpromazin, haloperidol, ketokonazol, terfenadin, cisaprid och terodilin).
22. Behandling med starka cytokrom P450 (CYP) 2D6 eller CYP3A4 inducerare eller hämmare (t.ex. kinidin, ketokonazol och gestoden) inom 30 dagar före SV.
23. För patienter som använder en inhalerad kortikosteroid, initiering eller förändring av dosen av inhalerade kortikosteroider inom de senaste 30 dagarna före SV, och/eller patienten förväntas inte bibehålla en stabil dos av inhalerade kortikosteroider under studiens gång.
24. För patienter som använder orala underhållskortikosteroider för KOL bör den genomsnittliga dagliga dosen inte vara större än 10 mg prednisonekvivalent per dag och dosen bör ha varit stabil under de 6 veckorna före SV. Patientens tidigare orala kortikosteroiddos (OCS) ska bibehållas utan förändring under studien. (Observera att orala steroidutbrott genomförda 6 veckor eller mer före screening är acceptabla.)
25. Exponering för något prövningsläkemedel inom 30 dagar eller 6 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före SV.
26. Har en historia av alkohol- och/eller drogmissbruk under de senaste 5 åren. aa. Sårbara patienter (t.ex. personer som hålls i förvar). bb. Patienten är anställd på studieplatsen eller har en närmaste familjemedlem eller hushållsmedlem involverad i genomförandet av studien (inklusive deltagande i studien).