Studie 3 dávek tiotropium hydrofluoralkanu (HFA) dechem aktivovaného inhalátoru (BAI) u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku 40 až 80 let ke screeningové návštěvě (SV), kteří podepsali informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli postupů souvisejících se studií.
2. Diagnostika CHOPN podle pokynů Globální iniciativy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (GOLD).
3. Měřený objem usilovného výdechu po bronchodilataci (albuterol 360 mcg) za 1 sekundu (FEV1) ≥ 30 % a < 80 % předpokládaného normálu při SV. Předpokládaná norma bude stanovena pomocí standardních hodnot National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III pro bělochy, Afroameričany a Mexičany s úpravami na předpokládané hodnoty provedené pro asijsko-americké pacienty.
4. Naměřená hodnota FEV1 po bronchodilataci (albuterol 360 mcg)/usilovaná vitální kapacita (FVC) <0,70 při SV.
5. Minimální tělesná hmotnost 40 kg. (Poznámka: U pacientů účastnících se farmakokinetické [PK] dílčí studie je vyžadována minimální tělesná hmotnost 50 kg.)

6. Pokud žena v současné době není těhotná, kojí nebo se pokouší otěhotnět (po dobu 4 týdnů před SV a po celou dobu trvání studie) a má potenciál neplodit dítě, definovaný jako:

   • ≥ 1 rok po menopauze (6 měsíců spontánní amenorea je povolena za předpokladu, že existuje lokální záznam sérového folikuly stimulujícího hormonu > 40 mIU/ml a je to doloženo zdrojem) nebo
   • Chirurgicky sterilní (bilaterální tubární ligace, bilaterální ooforektomie, salpingektomie nebo hysterektomie)

   Nebo je v plodném věku, má negativní těhotenský test v séru a je ochoten se zavázat používat konzistentní a přijatelnou metodu antikoncepce, jak je definováno níže, po dobu trvání studie:

   • Systémová antikoncepce používaná ≥ 1 měsíc před screeningem, včetně antikoncepčních pilulek, transdermálních náplastí, vaginálního kroužku, implantátů nebo injekčních nebo
   • Metody dvojité bariéry (spermicid s kterýmkoli z následujících: kondomy, cervikální čepice, bránice a vaginální antikoncepční film) nebo
   • Nitroděložní tělísko (IUD) s nízkou mírou selhání definovanou jako < 1 % ročně (použití měděných IUD není přijatelné) Nebo je v plodném věku a není sexuálně aktivní, má negativní těhotenský test v séru a v případě, že se pacient stane sexuálně aktivním, je ochoten zavázat se používat konzistentní a přijatelný způsob kontroly porodnosti, jak je definován výše, po dobu trvání studie. Podle uvážení zkoušejícího je úplná abstinence přijatelná v případech, kdy věk, kariéra (např. kněz), životní styl a/nebo sexuální orientace pacienta zajišťují compliance.
7. Současný nebo bývalý kuřák s historií kouření ≥ 10 balíčků cigaret za den (počet krabiček cigaret vykouřených za den vynásobený počtem vykouřených let; např. 2 krabičky/den po dobu 3 let se rovná 6leté historii).
8. Pacient nemá žádné jiné zdravotní stavy nebo souběžnou léčbu, která by mohla narušovat průběh studie, ovlivnit interpretaci pozorování/výsledků studie nebo vystavit pacienta zvýšenému riziku během studie.
9. Schopnost provádět technicky přijatelnou a reprodukovatelnou spirometrii podle pokynů a pokynů ke studii Americké hrudní společnosti/Evropské respirační společnosti (ATS/ERS) z roku 2005, jak je definováno v protokolu a referenční příručce studie; to zahrnuje schopnost tolerovat vysazení příslušných léků během požadovaných spirometrických vyšetření.
10. Schopnost provádět přijatelná měření maximálního výdechového průtoku.
11. Schopnost vést záznamy (denní deník pacienta) během období studie, jak to vyžaduje protokol.
12. Schopnost prokázat správné inhalační techniky požadované pro správné použití všech aplikačních zařízení (BAI a inhalátor suchého prášku [DPI]) požadovaných ve studii.
13. Schopný porozumět požadavkům, rizikům a přínosům účasti ve studii a podle posouzení zkoušejícího schopen poskytnout informovaný souhlas a splnit všechny požadavky studie.

Kritéria vyloučení:

Chronická obstrukční plicní nemoc

1. Těhotenství, kojení nebo plány otěhotnění nebo darování gamet (vajíček nebo spermií) pro oplodnění in vitro během období studie nebo po dobu 30 dnů po poslední návštěvě pacienta související se studií (pouze pro způsobilé pacienty, pokud je to relevantní).
2. Současné důkazy klinicky významného nebo nekontrolovaného onemocnění včetně, ale bez omezení na: kardiovaskulární (např. nekontrolovaná hypertenze, městnavé srdeční selhání, známé aneuryzma aorty, klinicky významná srdeční arytmie nebo ischemická choroba srdeční), jaterní, ledvinové, hematologické, neuropsychologické, endokrinní (např. nekontrolovaný diabetes mellitus, nekontrolovaná porucha štítné žlázy, Addisonova choroba, Cushingův syndrom), gastrointestinální (např. špatně kontrolovaný peptický vřed, gastroezofageální refluxní choroba) nebo plicní (jiné než COPD, jako je astma, sarkoidóza, necystická fibróza, bronchiektázie, cystická fibróza, bronchopulmonální dysplazie nebo diagnóza nedostatku alfa 1 antitrypsinu). Významné je definováno jako jakékoli onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího ohrozilo bezpečnost pacienta prostřednictvím účasti nebo které by mohlo ovlivnit analýzu koncového bodu, pokud by se onemocnění/stav během studie zhoršil.
3. Anamnéza a/nebo současná diagnóza astmatu.
4. Život ohrožující exacerbace CHOPN v anamnéze – definovaná pro tento protokol jako epizoda CHOPN, která vyžadovala intubaci nebo byla spojena se zástavou dechu.
5. Thorakotomie s plicní resekcí.
6. Současné městnavé srdeční selhání, anamnéza nebo současné známky infarktu myokardu (do 1 roku od SV) nebo aktuální anamnéza aktivní ischemické choroby srdeční (námahová nebo intermitentní angina pectoris).

7. Anamnéza nebo současný důkaz klinicky významné srdeční arytmie nebo abnormality, včetně diagnózy na screeningovém EKG. Nálezy, které jsou vždy považovány za klinicky významné a vyloučí pacienta z účasti ve studii, zahrnují, ale nejsou omezeny na, následující:

   • komorová frekvence <45 tepů za minutu (bpm) nebo >100 tepů za minutu
   • PR interval >240 msec
   • důkaz atrioventrikulárního bloku 2. nebo 3. stupně (kromě MobitzI)
   • známky supraventrikulární nebo ventrikulární ektopie nebo arytmií
   • korigovaný QT interval (QTc) (Bazettova nebo Fridericiova metoda) >500 ms
   • nespecifické zpoždění intraventrikulárního vedení >120 msec
   • Abnormality vlny ST-T (s výjimkou nespecifických abnormalit vlny ST-T) svědčící pro akutní ischemii/infarkt
   • pravý nebo levý úplný svazkový blok
   • umělý kardiostimulátor

8. Pacient má zdravotní stav, který může být potenciálně zhoršen anticholinergním lékem, jako je tiotropium, např.

   • Pacient má v anamnéze nebo v přítomnosti glaukomu (zejména glaukom s uzavřeným úhlem)
   • Pacient má symptomatickou hyperplazii prostaty.
   • Pacient má známou anamnézu nebo jakékoli současné známky poškození ledvin nebo retence moči (např. obstrukce vývodu močového měchýře). To zahrnuje abnormální výsledky testů funkce ledvin při screeningu.
9. Anamnéza malignity (kromě léčených nemelanomových kožních karcinomů) v posledních 5 letech, bez ohledu na klinický význam nebo aktuální stabilitu onemocnění.
10. Anamnéza tichých (nebo aktivních) infekcí, včetně pozitivních testů na virus lidské imunodeficience (HIV) 1, HIV2, hepatitidu B, hepatitidu C nebo tuberkulózu.
11. Výskyt jakékoli infekce horních nebo dolních cest dýchacích, včetně, ale bez omezení, běžného nachlazení a chřipky, sinusitidy, tonzilitidy, zápalu plic, bronchitidy nebo infekce ucha (včetně zánětu středního ucha a zevního zánětu), který se nevyřeší 4 týdny nebo déle před SV/informovaný souhlas.

12. Výskyt exacerbace CHOPN, která se nevyřeší 4 týdny nebo déle před SV/informovaný souhlas.

    • Poznámka: Exacerbace CHOPN je definována jako jakékoli zhoršení výchozích symptomů CHOPN pacienta vyžadující jakoukoli léčbu nad rámec studijní medikace, záchranného albuterolu nebo pravidelné udržovací léčby pacienta. To zahrnuje nutnost použití systémových kortikosteroidů, antibiotik a/nebo návštěvy pohotovosti nebo hospitalizace.

13. Pacienti, kteří vyžadují pravidelné používání denní oxygenoterapie.
14. Pacienti, kteří zahájili nebo ukončili cvičební rehabilitační program do 4 týdnů po SV.
15. Známá nebo předpokládaná přecitlivělost nebo idiosynkratická reakce na tiotropium nebo na jakoukoli složku použitou ve formulacích studovaného léku.
16. Těžká alergie na mléčnou bílkovinu.
17. Významné nežádoucí lékové reakce, včetně alergických nebo hypersenzitivních reakcí, na atropin nebo jakoukoli anticholinergní látku farmakologicky související s atropinem (např. ipratropium nebo oxitropium).
18. Užívání jakýchkoli zakázaných souběžných léků během požadovaných (podle protokolu) vymývacích období před SV.
19. Léčba perorálně podávanými (kromě perorálně inhalovaných) β-adrenergními agonisty (tj. perorálním albuterolem).
20. Nedávné zahájení léčby nebo titrace dávky antagonisty β-adrenergních receptorů (např. neselektivními látkami blokujícími β-receptory, jako jsou β-blokující antihypertenzní přípravky) podávanými jakoukoli cestou. Povolené výjimky jsou: (1) Pacienti léčení stabilní dávkou neselektivních blokátorů β-receptorů po dobu 3 měsíců před SV nebo déle mohou být zváženi pro zařazení, pokud se očekává, že udrží stejnou dávku po celou dobu studie a (2) Pacienti na stabilní dávce kardioselektivních antagonistů p1 adrenergního receptoru (např. atenolol, metaprolol, bisoprolol) po dobu alespoň 1 týdne před SV, pokud se očekává, že udrží stejnou dávku po celou dobu studie.
21. Léčba léky běžně známými k prodloužení QTc intervalu (např. chinolony, amiodaron, disopyramid, chinidin, sotalol, chlorpromazin, haloperidol, ketokonazol, terfenadin, cisaprid a terodilin).
22. Léčba silnými induktory nebo inhibitory cytochromu P450 (CYP) 2D6 nebo CYP3A4 (např. chinidin, ketokonazol a gestoden) během 30 dnů před SV.
23. U pacientů užívajících inhalační kortikosteroid zahájení nebo změna dávky inhalačních kortikosteroidů během posledních 30 dnů před SV a/nebo se u pacienta neočekává, že bude udržovat stabilní dávku inhalačních kortikosteroidů v průběhu studie.
24. U pacientů užívajících udržovací perorální kortikosteroidy pro CHOPN by průměrná denní dávka neměla být vyšší než 10 mg ekvivalentu prednisonu denně a dávka by měla být stabilní po dobu 6 týdnů před SV. Předchozí dávka perorálních kortikosteroidů (OCS) pacienta by měla být během studie zachována beze změny. (Všimněte si, že perorální steroidní dávky dokončené 6 týdnů nebo déle před screeningem jsou přijatelné.)
25. Expozice jakémukoli zkoumanému léku během 30 dnů nebo 6 poločasů (podle toho, co je delší) před SV.
26. Během posledních 5 let měl v anamnéze zneužívání alkoholu a/nebo návykových látek. aa. Zranitelní pacienti (např. osoby držené ve vazbě). bb. Pacient je zaměstnancem místa studie nebo má nejbližšího člena rodiny nebo člena domácnosti zapojeného do provádění studie (včetně účasti ve studii).