Исследование 3 доз тиотропия гидрофторалкана (HFA) с помощью дыхательного ингалятора (BAI) у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

Критерии включения:

1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте от 40 до 80 лет на момент скринингового визита (SV), которые подписали информированное согласие до начала любых процедур, связанных с исследованием.
2. Диагностика ХОБЛ в соответствии с рекомендациями Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких (GOLD).
3. Измеренный объем форсированного выдоха за 1 секунду после применения бронходилататора (альбутерол 360 мкг) (ОФВ1) ≥30% и <80% от прогнозируемой нормы при УО. Прогнозируемая норма будет определяться с использованием стандартных значений Национального обследования состояния здоровья и питания (NHANES) III для представителей европеоидной расы, афроамериканцев и американцев мексиканского происхождения с поправками на прогнозируемые значения, сделанные для американских пациентов азиатского происхождения.
4. Измеренный постбронхорасширяющий (альбутерол 360 мкг) ОФВ1/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) <0,70 при УО.
5. Минимальная масса тела 40 кг. (Примечание: для пациентов, участвующих в субисследовании фармакокинетики [ФК], требуется минимальная масса тела 50 кг.)

6. Если женщина в настоящее время не беременна, не кормит грудью или не пытается забеременеть (за 4 недели до СВ и на протяжении всего исследования) и не имеет детородного потенциала, определяется как:

   • ≥1 года в постменопаузе (допускается спонтанная аменорея в течение 6 месяцев, при условии, что есть данные о концентрации фолликулостимулирующего гормона в сыворотке >40 мМЕ/мл и это подтверждено источником) или
   • Хирургически стерильный (двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия, сальпингэктомия или гистерэктомия)

   Или имеет детородный потенциал, имеет отрицательный сывороточный тест на беременность и готов взять на себя обязательство использовать последовательный и приемлемый метод контроля рождаемости, как определено ниже, на время исследования:

   • Системная контрацепция, используемая в течение ≥1 месяца до скрининга, включая противозачаточные таблетки, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо, имплантаты или инъекционные препараты или
   • Методы двойного барьера (спермицид с любым из следующего: презервативы, цервикальный колпачок, диафрагма и вагинальная противозачаточная пленка) или
   • Внутриматочная спираль (ВМС) с низкой частотой отказов, определяемой как <1% в год (использование медных ВМС неприемлемо) Или имеет детородный потенциал и не ведет половую жизнь, имеет отрицательный сывороточный тест на беременность и, в случае пациент становится сексуально активным, готов взять на себя обязательство использовать последовательный и приемлемый метод контроля над рождаемостью, как определено выше, на время исследования. По усмотрению исследователя, полное воздержание допустимо в тех случаях, когда возраст, карьера (например, священник), образ жизни и/или сексуальная ориентация пациента обеспечивают согласие.
7. Текущий или бывший курильщик с историей курения ≥10 пачек сигарет в год (количество пачек сигарет, выкуриваемых в день, умноженное на количество лет курения; например, 2 пачки сигарет в день в течение 3 лет равняется истории курения 6 пачек сигарет в год).
8. Пациент не имеет каких-либо других заболеваний или сопутствующего лечения, которые могут помешать проведению исследования, повлиять на интерпретацию наблюдений/результатов исследования или подвергнуть пациента повышенному риску во время исследования.
9. Способен выполнять технически приемлемую и воспроизводимую спирометрию в соответствии с рекомендациями Американского торакального общества/Европейского респираторного общества (ATS/ERS) 2005 г. и руководящими принципами исследования, как определено в протоколе и справочном руководстве по исследованию; это включает в себя способность переносить отмену соответствующих лекарств во время необходимых оценок спирометрии.
10. Способен выполнять приемлемые измерения пиковой скорости выдоха.
11. Способен вести записи (ежедневный дневник пациента) в течение периода исследования, как того требует протокол.
12. Способен продемонстрировать правильные методы ингаляции, необходимые для правильного использования всех средств доставки (BAI и ингалятор сухого порошка [DPI]), необходимых в исследовании.
13. Способен понимать требования, риски и преимущества участия в исследовании и, по мнению исследователя, способен дать информированное согласие и соблюдать все требования исследования.

Критерий исключения:

Хроническая обструктивная болезнь легких

1. Беременность, кормление грудью или планы забеременеть или сдать гаметы (яйцеклетки или сперму) для экстракорпорального оплодотворения в течение периода исследования или в течение 30 дней после последнего посещения пациента, связанного с исследованием (только для подходящих пациентов, если применимо).
2. Текущие доказательства клинически значимого или неконтролируемого заболевания, включая, но не ограничиваясь: сердечно-сосудистые (например, неконтролируемая гипертензия, застойная сердечная недостаточность, известная аневризма аорты, клинически значимая сердечная аритмия или ишемическая болезнь сердца), печеночные, почечные, гематологические, нейропсихологические, эндокринные (например, неконтролируемый сахарный диабет, неконтролируемое заболевание щитовидной железы, болезнь Аддисона, синдром Кушинга), желудочно-кишечные (например, плохо контролируемая пептическая язва, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь) или легочные (кроме ХОБЛ, такие как астма, саркоидоз, немуковисцидозные бронхоэктазы, кистозные фиброз, бронхолегочная дисплазия или диагноз дефицита альфа-1-антитрипсина). Значительное определяется как любое заболевание, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента в результате участия или которое может повлиять на анализ конечной точки, если заболевание/состояние ухудшится во время исследования.
3. История и / или текущий диагноз астмы.
4. Обострение опасного для жизни ХОБЛ в анамнезе, определяемое для данного протокола как эпизод ХОБЛ, требующий интубации или связанный с остановкой дыхания.
5. Торакотомия с резекцией легкого.
6. Текущая застойная сердечная недостаточность, история или текущие признаки инфаркта миокарда (в течение 1 года после СН) или текущая история активной ишемической болезни сердца (стенокардия напряжения или перемежающаяся стенокардия).

7. История или текущие данные о клинически значимой сердечной аритмии или аномалии, включая диагноз при скрининговой ЭКГ. Результаты, которые всегда считаются клинически значимыми и исключают пациента из участия в исследовании, включают, помимо прочего, следующее:

   • желудочковая частота <45 ударов в минуту (уд/мин) или >100 ударов в минуту
   • Интервал PR> 240 мс
   • признаки атриовентрикулярной блокады 2-й или 3-й степени (за исключением MobitzI)
   • признаки наджелудочковой или желудочковой эктопии или аритмии
   • скорректированный интервал QT (QTc) (метод Базетта или Фридерисии)> 500 мс
   • неспецифическая задержка внутрижелудочкового проведения >120 мс
   • Аномалии ST-T (за исключением неспецифических аномалий ST-T), свидетельствующие об острой ишемии/инфаркте
   • полная блокада правой или левой ножки пучка Гиса
   • искусственный водитель ритма

8. У пациента есть заболевание, которое потенциально может усугубиться антихолинергическим препаратом, таким как тиотропий, например:

   • У пациента в анамнезе или имеется глаукома (особенно закрытоугольная глаукома)
   • У больного симптоматическая гиперплазия предстательной железы.
   • Пациент имеет известный анамнез или какие-либо текущие признаки почечной недостаточности или задержки мочи (например, обструкция выходного отверстия мочевого пузыря). Это включает в себя аномальные результаты теста функции почек при скрининге.
9. Злокачественные новообразования в анамнезе (за исключением леченных немеланомных раков кожи) в течение последних 5 лет, независимо от клинической значимости или текущей стабильности заболевания.
10. История скрытых (или активных) инфекций, включая положительные тесты на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) 1, ВИЧ 2, гепатит В, гепатит С или туберкулез.
11. Возникновение любой инфекции верхних или нижних дыхательных путей, включая, помимо прочего, простуду и грипп, синусит, тонзиллит, пневмонию, бронхит или ушную инфекцию (включая средний и наружный отит), которая не разрешилась за 4 недели или более до SV/информированное согласие.

12. Возникновение обострения ХОБЛ, которое не разрешилось за 4 недели или более до СВ/информированного согласия.

    • Примечание. Обострение ХОБЛ определяется как любое ухудшение исходных симптомов ХОБЛ у пациента, требующее какого-либо лечения, помимо исследуемого препарата, альбутерола для экстренной помощи или регулярного поддерживающего лечения пациента. Это включает в себя необходимость использования системных кортикостероидов, антибиотиков и/или посещения отделения неотложной помощи или госпитализации.

13. Пациенты, которым требуется регулярное использование дневной оксигенотерапии.
14. Пациенты, которые начали или прекратили программу физической реабилитации в течение 4 недель после СВ.
15. Известная или предполагаемая гиперчувствительность или идиосинкразическая реакция на тиотропий или любые ингредиенты, используемые в составах исследуемых препаратов.
16. Сильная аллергия на молочный белок.
17. Серьезные побочные реакции, включая аллергию или реакции гиперчувствительности, на атропин или любое антихолинергическое вещество, родственное фармакологически атропину (например, ипратропий или окситропий).
18. Использование любых запрещенных сопутствующих препаратов в течение требуемых (согласно протоколу) периодов вымывания перед СВ.
19. Лечение пероральными (за исключением пероральных ингаляционных) агонистами β-адренорецепторов (например, пероральным альбутеролом).
20. Недавнее начало лечения или титрование дозы антагонистов β-адренорецепторов (например, неселективных блокаторов β-рецепторов, таких как β-блокирующие антигипертензивные препараты), вводимых любым путем. Разрешенными исключениями являются: (1) пациенты, получающие стабильную дозу неселективных блокаторов β-рецепторов в течение 3 месяцев до СН или дольше, могут быть рассмотрены для включения, если ожидается, что они сохранят ту же дозу на протяжении всего исследования, и (2) пациенты. стабильная доза кардиоселективных антагонистов β1-адренорецепторов (например, атенолол, метапролол, бисопролол) в течение по крайней мере 1 недели до СВ разрешена, если ожидается сохранение той же дозы на протяжении всего исследования.
21. Лечение препаратами, обычно удлиняющими интервал QTc (например, хинолоны, амиодарон, дизопирамид, хинидин, соталол, хлорпромазин, галоперидол, кетоконазол, терфенадин, цизаприд и теродилин).
22. Лечение сильными индукторами или ингибиторами цитохрома P450 (CYP) 2D6 или CYP3A4 (например, хинидином, кетоконазолом и гестоденом) в течение 30 дней до СВ.
23. Для пациентов, использующих ингаляционные кортикостероиды, начало или изменение дозы ингаляционных кортикостероидов в течение последних 30 дней до СВ, и/или не ожидается, что пациент будет поддерживать стабильную дозу ингаляционных кортикостероидов в ходе исследования.
24. Для пациентов, принимающих поддерживающие пероральные кортикостероиды при ХОБЛ, средняя суточная доза не должна превышать 10 мг эквивалента преднизолона в день, и доза должна быть стабильной в течение 6 недель до СВ. Предыдущая доза пероральных кортикостероидов (ОКС) пациента должна сохраняться без изменений во время исследования. (Обратите внимание, что прием пероральных стероидов за 6 или более недель до скрининга допустим.)
25. Воздействие любого исследуемого препарата в течение 30 дней или 6 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до СВ.
26. Имеет историю злоупотребления алкоголем и / или психоактивными веществами в течение последних 5 лет. аа. Уязвимые пациенты (например, лица, содержащиеся под стражей). бб. Пациент является сотрудником исследовательского центра или его ближайший родственник или член семьи участвует в проведении исследования (включая участие в исследовании).