Eine Studie mit 3 Dosen von Tiotropium-Hydrofluoralkan (HFA) atemgesteuertem Inhalator (BAI) bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von 40 bis 80 Jahren zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs (SV), die vor Beginn studienbezogener Verfahren eine Einverständniserklärung unterzeichnet haben.
2. Diagnose von COPD gemäß den Richtlinien der Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD).
3. Ein gemessenes postbronchodilatatorisches (Albuterol 360 mcg) forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) ≥ 30 % und < 80 % des vorhergesagten Normalwerts beim SV. Der vorhergesagte Normalwert wird anhand der Standardwerte der National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III für Kaukasier, Afroamerikaner und Mexikaner bestimmt, wobei Anpassungen an den vorhergesagten Werten für asiatisch-amerikanische Patienten vorgenommen werden.
4. Ein gemessener Post-Bronchodilatator (Albuterol 360 mcg) FEV1/erzwungene Vitalkapazität (FVC) < 0,70 beim SV.
5. Ein Mindestkörpergewicht von 40 kg. (Hinweis: Für Patienten, die an der pharmakokinetischen [PK]-Unterstudie teilnehmen, ist ein Mindestkörpergewicht von 50 kg erforderlich.)

6. Wenn weiblich, derzeit nicht schwanger ist, stillt oder versucht, schwanger zu werden (für 4 Wochen vor der SV und während der gesamten Dauer der Studie) und nicht gebärfähig ist, definiert als:

   • ≥ 1 Jahr nach der Menopause (6 Monate spontane Amenorrhoe sind zulässig, vorausgesetzt, es gibt eine lokale Aufzeichnung von Serumfollikel-stimulierendem Hormon > 40 mIU / ml und dies ist quellendokumentiert) oder
   • Chirurgisch steril (bilaterale Tubenligatur, bilaterale Oophorektomie, Salpingektomie oder Hysterektomie)

   Oder ist gebärfähig, hat einen negativen Schwangerschaftstest im Serum und ist bereit, sich für die Dauer der Studie zur Anwendung einer konsistenten und akzeptablen Methode der Empfängnisverhütung, wie unten definiert, zu verpflichten:

   • Systemische Empfängnisverhütung für ≥ 1 Monat vor dem Screening, einschließlich Antibabypillen, transdermales Pflaster, Vaginalring, Implantate oder Injektionen oder
   • Doppelte Barrieremethoden (Spermizid mit einem der folgenden: Kondome, Portiokappe, Diaphragma und vaginaler Verhütungsfilm) oder
   • Intrauterinpessar (IUP) mit einer niedrigen Ausfallrate definiert als <1 % pro Jahr (die Verwendung von Kupferspiralen ist nicht akzeptabel) oder im gebärfähigen Alter und nicht sexuell aktiv ist, einen negativen Serum-Schwangerschaftstest hat und, falls dies der Fall ist Patient sexuell aktiv wird, bereit ist, sich für die Dauer der Studie zur Anwendung einer konsistenten und akzeptablen Methode der Empfängnisverhütung, wie oben definiert, zu verpflichten. Nach Ermessen des Prüfarztes ist eine vollständige Abstinenz in Fällen akzeptabel, in denen das Alter, die Karriere (z. B. Priester), der Lebensstil und/oder die sexuelle Orientierung des Patienten die Compliance gewährleisten.
7. Aktueller oder Ex-Raucher mit einer Rauchergeschichte von ≥ 10 Packungsjahren (Anzahl der pro Tag gerauchten Zigarettenpackungen multipliziert mit der Anzahl der gerauchten Jahre; z. B. 2 Packungen/Tag für 3 Jahre entspricht einer Rauchergeschichte von 6 Packungsjahren).
8. Der Patient ist frei von anderen Erkrankungen oder Begleitbehandlungen, die die Studiendurchführung beeinträchtigen, die Interpretation von Studienbeobachtungen/-ergebnissen beeinflussen oder den Patienten während der Studie einem erhöhten Risiko aussetzen könnten.
9. In der Lage, eine technisch akzeptable und reproduzierbare Spirometrie gemäß den Richtlinien und Studienrichtlinien der American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) 2005 durchzuführen, wie im Protokoll und Referenzhandbuch der Studie definiert; dazu gehört auch die Fähigkeit, das Absetzen anwendbarer Medikamente während der erforderlichen Spirometrie-Bewertungen zu tolerieren.
10. Kann akzeptable exspiratorische Spitzenflussmessungen durchführen.
11. In der Lage, Aufzeichnungen (tägliches Tagebuch des Patienten) während des Studienzeitraums zu führen, wie es das Protokoll vorschreibt.
12. Kann die richtigen Inhalationstechniken demonstrieren, die für die korrekte Verwendung aller in der Studie erforderlichen Verabreichungsgeräte (BAI und Trockenpulverinhalator [DPI]) erforderlich sind.
13. In der Lage, die Anforderungen, Risiken und Vorteile der Studienteilnahme zu verstehen, und nach Einschätzung des Prüfarztes in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und alle Studienanforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung

1. Schwangerschaft, Stillzeit oder Pläne, schwanger zu werden oder Gameten (Eizellen oder Spermien) für die In-vitro-Fertilisation während des Studienzeitraums oder für 30 Tage nach dem letzten studienbezogenen Besuch der Patientin zu spenden (nur für berechtigte Patientinnen, falls zutreffend).
2. Aktuelle Hinweise auf eine klinisch signifikante oder unkontrollierte Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: kardiovaskulär (z. B. unkontrollierter Bluthochdruck, dekompensierte Herzinsuffizienz, bekanntes Aortenaneurysma, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen oder koronare Herzkrankheit), hepatisch, renal, hämatologisch, neuropsychologisch, endokrin (z. B. unkontrollierter Diabetes mellitus, unkontrollierte Schilddrüsenerkrankung, Addison-Krankheit, Cushing-Syndrom), gastrointestinal (z. B. schlecht kontrolliertes peptisches Ulkus, gastroösophageale Refluxkrankheit) oder pulmonal (andere als COPD, wie z. B. Asthma, Sarkoidose, nicht zystische Fibrose, Bronchiektasen, zystische Fibrose, bronchopulmonale Dysplasie oder die Diagnose eines Alpha-1-Antitrypsin-Mangels). Signifikant ist definiert als jede Krankheit, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten durch die Teilnahme gefährden würde oder die Endpunktanalyse beeinflussen könnte, wenn sich die Krankheit/der Zustand während der Studie verschlimmert.
3. Geschichte von und/oder aktuelle Diagnose von Asthma.
4. Vorgeschichte einer lebensbedrohlichen COPD-Exazerbation – definiert für dieses Protokoll als eine COPD-Episode, die eine Intubation erforderte oder mit einem Atemstillstand verbunden war.
5. Thorakotomie mit Lungenresektion.
6. Aktuelle dekompensierte Herzinsuffizienz, Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen eines Myokardinfarkts (innerhalb von 1 Jahr nach der SV) oder aktuelle Vorgeschichte einer aktiven ischämischen Herzkrankheit (Belastungs- oder intermittierende Angina).

7. Anamnese oder aktuelle Hinweise auf klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen oder Anomalien, einschließlich einer Diagnose beim Screening-EKG. Zu den Befunden, die immer als klinisch signifikant angesehen werden und den Patienten von der Studienteilnahme ausschließen, gehören unter anderem die folgenden:

   • ventrikuläre Frequenz <45 Schläge pro Minute (bpm) oder >100 bpm
   • PR-Intervall >240 ms
   • Nachweis eines atrioventrikulären Blocks 2. oder 3. Grades (außer MobitzI)
   • Hinweise auf supraventrikuläre oder ventrikuläre Ektopie oder Arrhythmien
   • Korrigiertes QT-Intervall (QTc) (Methode nach Bazett oder Fridericia) > 500 ms
   • unspezifische intraventrikuläre Leitungsverzögerung >120 ms
   • ST-T-Wellen-Anomalien (ausgenommen unspezifische ST-T-Wellen-Anomalien), die auf eine akute Ischämie/Infarkt hinweisen
   • rechter oder linker kompletter Schenkelblock
   • künstlicher Herzschrittmacher

8. Der Patient hat eine Erkrankung, die möglicherweise durch ein Anticholinergikum wie Tiotropium verschlimmert werden kann, z.

   • Der Patient hat eine Vorgeschichte oder Anwesenheit von Glaukom (insbesondere Engwinkelglaukom)
   • Der Patient hat eine symptomatische Prostatahyperplasie.
   • Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Nierenfunktionsstörung oder Harnverhalt (z. B. Obstruktion des Blasenausgangs). Dazu gehören abnormale Ergebnisse von Nierenfunktionstests beim Screening.
9. Bösartige Vorgeschichte (ausgenommen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs) innerhalb der letzten 5 Jahre, unabhängig von der klinischen Bedeutung oder aktuellen Stabilität der Krankheit.
10. Vorgeschichte stiller (oder aktiver) Infektionen, einschließlich positiver Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) 1, HIV2, Hepatitis B, Hepatitis C oder Tuberkulose.
11. Auftreten einer Infektion der oberen oder unteren Atemwege, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Erkältung und Grippe, Sinusitis, Mandelentzündung, Lungenentzündung, Bronchitis oder eine Ohrinfektion (einschließlich Otitis media und externa), die nicht innerhalb von 4 Wochen oder länger abgeklungen ist die SV/informierte Zustimmung.

12. Auftreten einer COPD-Exazerbation, die nicht mindestens 4 Wochen vor der SV/Einverständniserklärung abgeklungen ist.

    • Hinweis: Eine Exazerbation der COPD ist definiert als jede Verschlechterung der COPD-Ausgangssymptome des Patienten, die eine Behandlung erfordert, die über die Studienmedikation, Albuterol-Rescue oder die regelmäßige Erhaltungstherapie des Patienten hinausgeht. Dies schließt die Notwendigkeit der Anwendung von systemischen Kortikosteroiden, Antibiotika und/oder einen Besuch in der Notaufnahme oder einen Krankenhausaufenthalt ein.

13. Patienten, die tagsüber regelmäßig eine Sauerstofftherapie benötigen.
14. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach der SV ein Bewegungsrehabilitationsprogramm begonnen oder beendet haben.
15. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit oder idiosynkratische Reaktion auf Tiotropium oder auf Inhaltsstoffe, die in den Formulierungen der Studienmedikation verwendet werden.
16. Schwere Allergie gegen Milcheiweiß.
17. Signifikante unerwünschte Arzneimittelwirkungen, einschließlich Allergien oder Überempfindlichkeitsreaktionen, auf Atropin oder andere anticholinerge Substanzen, die pharmakologisch mit Atropin verwandt sind (z. B. Ipratropium oder Oxitropium).
18. Verwendung von verbotenen Begleitmedikationen innerhalb der erforderlichen (pro Protokoll) Washout-Perioden vor der SV.
19. Behandlung mit oral verabreichten (außer oral inhalierten) β-adrenergen Agonisten (z. B. orales Albuterol).
20. Kürzlicher Behandlungsbeginn oder Dosistitration mit β-adrenergen Rezeptorantagonisten (z. B. nicht-selektive β-Rezeptorenblocker wie β-blockierende Antihypertensiva), die auf beliebige Weise verabreicht werden. Zulässige Ausnahmen sind: (1) Patienten, die 3 Monate vor SV oder länger mit einer stabilen Dosis nichtselektiver β-Rezeptorenblocker behandelt wurden, können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden, wenn erwartet wird, dass sie während der gesamten Studie dieselbe Dosis beibehalten, und (2) Patienten auf einer stabilen Dosis von kardioselektiven β1-adrenergen Rezeptorantagonisten (z. B. Atenolol, Metaprolol, Bisoprolol) für mindestens 1 Woche vor der SV sind erlaubt, wenn erwartet wird, dass sie die gleiche Dosis während der gesamten Studie beibehalten.
21. Behandlung mit Arzneimitteln, von denen allgemein anerkannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (z. B. Chinolone, Amiodaron, Disopyramid, Chinidin, Sotalol, Chlorpromazin, Haloperidol, Ketoconazol, Terfenadin, Cisaprid und Terodilin).
22. Behandlung mit starken Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP) 2D6 oder CYP3A4 (z. B. Chinidin, Ketoconazol und Gestoden) innerhalb von 30 Tagen vor der SV.
23. Bei Patienten, die ein inhalatives Kortikosteroid anwenden, Beginn oder Änderung der Dosis von inhalativen Kortikosteroiden innerhalb der letzten 30 Tage vor der SV, und/oder es wird nicht erwartet, dass der Patient im Verlauf der Studie eine stabile Dosis von inhalativen Kortikosteroiden beibehält.
24. Bei Patienten, die orale Kortikosteroide zur Erhaltungstherapie bei COPD anwenden, sollte die durchschnittliche Tagesdosis nicht mehr als 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag betragen und die Dosis sollte über die 6 Wochen vor der SV stabil gewesen sein. Die vorherige orale Kortikosteroiddosis (OCS) des Patienten sollte während der Studie unverändert beibehalten werden. (Beachten Sie, dass orale Steroidstöße, die 6 Wochen oder länger vor dem Screening abgeschlossen wurden, akzeptabel sind.)
25. Exposition gegenüber einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder 6 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor dem SV.
26. Hat in den letzten 5 Jahren eine Vorgeschichte von Alkohol- und/oder Drogenmissbrauch. äh. Gefährdete Patienten (z. B. Personen, die in Haft gehalten werden). bb. Der Patient ist ein Mitarbeiter des Studienzentrums oder hat ein unmittelbares Familienmitglied oder Haushaltsmitglied, das an der Durchführung der Studie (einschließlich der Teilnahme an der Studie) beteiligt ist.