Um estudo de 3 doses de inalador acionado pela respiração (BAI) de hidrofluoralcano de tiotrópio (HFA) em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino de 40 a 80 anos de idade, na visita de triagem (SV), que assinaram um consentimento informado antes do início de qualquer procedimento relacionado ao estudo.
2. Diagnóstico de DPOC conforme definido pelas diretrizes da Iniciativa Global para Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (GOLD).
3. Um volume expiratório forçado medido pós-broncodilatador (albuterol 360 mcg) em 1 segundo (FEV1) ≥30% e <80% do normal previsto na VS. O normal previsto será determinado usando os valores padrão da Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição (NHANES) III para caucasianos, afro-americanos e mexicanos-americanos com ajustes nos valores previstos feitos para pacientes asiático-americanos.
4. Medido pós-broncodilatador (albuterol 360 mcg) VEF1/capacidade vital forçada (FVC) <0,70 na VS.
5. Peso corporal mínimo de 40 kg. (Nota: Para pacientes que participam do subestudo farmacocinético [PK], é necessário um peso corporal mínimo de 50 kg.)

6. Se for do sexo feminino, não estiver grávida, amamentando ou tentando engravidar (durante 4 semanas antes da VS e durante todo o estudo) e não tiver potencial para engravidar, definido como:

   • ≥1 ano pós-menopausa (6 meses de amenorréia espontânea são permitidos, desde que haja um registro local de hormônio folículo-estimulante sérico >40 mIU/mL e isso seja documentado na fonte) ou
   • Cirurgicamente estéril (laqueadura tubária bilateral, ooforectomia bilateral, salpingectomia ou histerectomia)

   Ou tem potencial para engravidar, tem teste de gravidez sérico negativo e está disposta a se comprometer a usar um método de controle de natalidade consistente e aceitável, conforme definido abaixo, durante o estudo:

   • Contracepção sistêmica usada por ≥1 mês antes da triagem, incluindo pílulas anticoncepcionais, adesivo transdérmico, anel vaginal, implantes ou injetáveis ​​ou
   • Métodos de dupla barreira (espermicida com qualquer um dos seguintes: preservativos, capuz cervical, diafragma e filme contraceptivo vaginal) ou
   • Dispositivo intrauterino (DIU) com uma baixa taxa de falha definida como <1% ao ano (o uso de DIU de cobre não é aceitável) Ou tem potencial para engravidar e não é sexualmente ativa, tem teste de gravidez sérico negativo e, no caso de o o paciente se torna sexualmente ativo, está disposto a se comprometer a usar um método consistente e aceitável de controle de natalidade, conforme definido acima, durante o estudo. A critério do investigador, a abstinência total é aceitável nos casos em que a idade, a carreira (por exemplo, padre), o estilo de vida e/ou a orientação sexual do paciente garantem a adesão.
7. Fumante atual ou ex-fumante com história de tabagismo ≥10 maços/ano (número de maços de cigarros fumados por dia multiplicado pelo número de anos fumados; por exemplo, 2 maços/dia por 3 anos equivale a 6 maços/ano).
8. O paciente está livre de qualquer outra condição médica ou tratamento concomitante que possa interferir na condução do estudo, influenciar a interpretação das observações/resultados do estudo ou colocar o paciente em risco aumentado durante o estudo.
9. Capaz de realizar espirometria tecnicamente aceitável e reprodutível de acordo com as diretrizes e diretrizes do estudo da American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) 2005, conforme definido no protocolo e no manual de referência do estudo; isso inclui ser capaz de tolerar a retirada dos medicamentos aplicáveis ​​durante as avaliações de espirometria necessárias.
10. Capaz de realizar medições de pico de fluxo expiratório aceitáveis.
11. Capaz de manter registros (diário diário do paciente) durante o período do estudo, conforme exigido pelo protocolo.
12. Capaz de demonstrar as técnicas de inalação adequadas necessárias para o uso correto de todos os dispositivos de administração (BAI e inalador de pó seco [DPI]) necessários no estudo.
13. Capaz de entender os requisitos, riscos e benefícios da participação no estudo e, conforme julgado pelo investigador, capaz de dar consentimento informado e estar em conformidade com todos os requisitos do estudo.

Critério de exclusão:

Doença pulmonar obstrutiva crônica

1. Gravidez, amamentação ou planos de engravidar ou doar gametas (óvulos ou esperma) para fertilização in vitro durante o período do estudo ou por 30 dias após a última consulta relacionada ao estudo do paciente (somente para pacientes elegíveis, se aplicável).
2. Evidência atual de uma doença clinicamente significativa ou não controlada, incluindo, mas não limitada a: cardiovascular (por exemplo, hipertensão não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, aneurisma aórtico conhecido, arritmia cardíaca clinicamente significativa ou doença cardíaca coronária), hepática, renal, hematológica, neuropsicológica, endócrina (p. fibrose, displasia broncopulmonar ou diagnóstico de deficiência de alfa 1 antitripsina). Significativo é definido como qualquer doença que, na opinião do investigador, colocaria a segurança do paciente em risco por meio da participação, ou que poderia afetar a análise de desfecho se a doença/condição piorasse durante o estudo.
3. Histórico e/ou diagnóstico atual de asma.
4. Histórico de exacerbação de DPOC com risco de vida - definido para este protocolo como um episódio de DPOC que exigiu intubação ou foi associado a parada respiratória.
5. Toracotomia com ressecção pulmonar.
6. Insuficiência cardíaca congestiva atual, história ou evidência atual de infarto do miocárdio (dentro de 1 ano da VS) ou história atual de doença cardíaca isquêmica ativa (angina de esforço ou intermitente).

7. História ou evidência atual de arritmia ou anormalidade cardíaca clinicamente significativa, incluindo um diagnóstico no ECG de triagem. Os achados que são sempre considerados clinicamente significativos e excluirão o paciente da participação no estudo incluem, entre outros, os seguintes:

   • frequência ventricular <45 batimentos por minuto (bpm) ou >100 bpm
   • Intervalo PR >240 mseg
   • evidência de bloqueio atrioventricular de 2º ou 3º grau (excluindo MobitzI)
   • evidência de ectopia ou arritmias supraventriculares ou ventriculares
   • intervalo QT corrigido (QTc) (método de Bazett ou Fridericia) >500 mseg
   • atraso de condução intraventricular inespecífico >120 mseg
   • Anormalidades da onda ST-T (excluindo anormalidades inespecíficas da onda ST-T) indicativas de isquemia/infarto agudo
   • bloqueio de ramo completo direito ou esquerdo
   • marcapasso artificial

8. O paciente tem uma condição médica que pode ser potencialmente agravada por um fármaco anticolinérgico como o tiotrópio, por exemplo:

   • O paciente tem história ou presença de glaucoma (especialmente glaucoma de ângulo fechado)
   • O paciente tem hiperplasia prostática sintomática.
   • O paciente tem um histórico conhecido ou qualquer evidência atual de insuficiência renal ou retenção urinária (por exemplo, obstrução da saída da bexiga). Isso inclui resultados anormais de testes de função renal na triagem.
9. História de malignidade (excluindo câncer de pele não melanoma tratado) nos últimos 5 anos, independentemente do significado clínico ou estabilidade atual da doença.
10. História de infecções silenciosas (ou ativas), incluindo testes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) 1, HIV2, hepatite B, hepatite C ou tuberculose.
11. Ocorrência de qualquer infecção respiratória superior ou inferior, incluindo, entre outros, resfriado comum e gripe, sinusite, amigdalite, pneumonia, bronquite ou infecção do ouvido (incluindo otite média e externa) que não seja resolvida em 4 semanas ou mais antes da o VS/consentimento informado.

12. Ocorrência de uma exacerbação da DPOC que não é resolvida por 4 semanas ou mais antes do SV/consentimento informado.

    • Observação: Uma exacerbação da DPOC é definida como qualquer piora dos sintomas basais da DPOC do paciente que requerem qualquer tratamento além da medicação do estudo, salbutamol de resgate ou tratamento de manutenção regular do paciente. Isso inclui a necessidade do uso de corticosteroides sistêmicos, antibióticos e/ou atendimento de emergência ou hospitalização.

13. Pacientes que necessitam de uso regular de oxigenoterapia diurna.
14. Pacientes que iniciaram ou interromperam um programa de reabilitação de exercícios dentro de 4 semanas após a VS.
15. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita ou reação idiossincrática ao tiotrópio ou a qualquer ingrediente usado nas formulações do medicamento do estudo.
16. Alergia grave à proteína do leite.
17. Reações adversas significativas a medicamentos, incluindo alergia ou reações de hipersensibilidade, à atropina ou a qualquer substância anticolinérgica relacionada farmacologicamente à atropina (por exemplo, ipratrópio ou oxitrópio).
18. Uso de qualquer medicamento concomitante proibido dentro dos períodos de washout exigidos (por protocolo) antes da SV.
19. Tratamento com agonistas β-adrenérgicos administrados por via oral (excluindo inalação oral) (ou seja, albuterol oral).
20. Início recente do tratamento ou titulação da dose com antagonistas dos receptores β-adrenérgicos (por exemplo, agentes bloqueadores não seletivos dos receptores β, como produtos anti-hipertensivos β-bloqueadores) administrados por qualquer via. As exceções permitidas são: (1) Os pacientes tratados com uma dose estável de agentes bloqueadores de β-receptores não seletivos por 3 meses antes da SV ou mais podem ser considerados para inscrição se for esperado manter a mesma dose durante todo o estudo e (2) Pacientes em uma dose estável de antagonistas dos receptores β1 adrenérgicos cardiosseletivos (por exemplo, atenolol, metaprolol, bisoprolol) por pelo menos 1 semana antes do SV são permitidos se for esperado manter a mesma dose ao longo do estudo.
21. Tratamento com medicamentos comumente conhecidos por prolongar o intervalo QTc (por exemplo, quinolonas, amiodarona, disopiramida, quinidina, sotalol, clorpromazina, haloperidol, cetoconazol, terfenadina, cisaprida e terodilina).
22. Tratamento com indutores ou inibidores fortes do citocromo P450 (CYP) 2D6 ou CYP3A4 (por exemplo, quinidina, cetoconazol e gestodeno) dentro de 30 dias antes da VS.
23. Para pacientes em uso de corticosteroide inalatório, iniciação ou alteração na dose de corticosteroides inalatórios nos últimos 30 dias antes da VS e/ou não se espera que o paciente mantenha uma dose estável de corticosteroides inalatórios durante o curso do estudo.
24. Para pacientes em uso de corticosteroides orais de manutenção para DPOC, a dose diária média não deve ser superior a 10 mg de prednisona equivalente por dia e a dose deve ter sido estável nas 6 semanas anteriores à VS. A dose anterior de corticosteroide oral (OCS) do paciente deve ser mantida sem alteração durante o estudo. (Observe que surtos de esteróides orais concluídos 6 semanas ou mais antes da triagem são aceitáveis.)
25. Exposição a qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias ou 6 meias-vidas (o que for mais longo) antes da SV.
26. Tem histórico de abuso de álcool e/ou substâncias nos últimos 5 anos. aa. Pacientes vulneráveis ​​(por exemplo, pessoas mantidas em detenção). bb. O paciente é um funcionário do local do estudo ou tem um familiar imediato ou familiar envolvido com a condução do estudo (incluindo a participação no estudo).