Uno studio su 3 dosi di tiotropio idrofluoralcano (HFA) Breath Actuated Inhaler (BAI), in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 40 e 80 anni, al momento della visita di screening (SV), che hanno firmato un consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura correlata allo studio.
2. Diagnosi di BPCO come definita dalle linee guida della Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD).
3. Un volume espiratorio forzato misurato post-broncodilatatore (salbutamolo 360 mcg) in 1 secondo (FEV1) ≥30% e <80% del normale previsto all'SV. Il normale previsto sarà determinato utilizzando i valori standard del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III per caucasici, afroamericani e messicano-americani con aggiustamenti ai valori previsti per i pazienti asiatici americani.
4. Un FEV1/capacità vitale forzata (FVC) misurata post-broncodilatatore (albuterol 360 mcg) <0,70 alla SV.
5. Un peso corporeo minimo di 40 kg. (Nota: per i pazienti che partecipano al sottostudio di farmacocinetica [PK] è richiesto un peso corporeo minimo di 50 kg.)

6. Se femmina, attualmente non è incinta, sta allattando o sta tentando di rimanere incinta (per 4 settimane prima della SV e per tutta la durata dello studio) ed è potenzialmente non fertile, definita come:

   • ≥1 anno in post-menopausa (sono consentiti 6 mesi di amenorrea spontanea, a condizione che vi sia una registrazione locale di ormone follicolo-stimolante sierico >40 mIU/mL e che la fonte sia documentata) o
   • Chirurgicamente sterile (legatura tubarica bilaterale, ovariectomia bilaterale, salpingectomia o isterectomia)

   O è potenzialmente fertile, ha un test di gravidanza su siero negativo ed è disposto a impegnarsi a utilizzare un metodo di controllo delle nascite coerente e accettabile, come definito di seguito, per la durata dello studio:

   • Contraccezione sistemica utilizzata per ≥1 mese prima dello screening, comprese pillole anticoncezionali, cerotto transdermico, anello vaginale, impianti o iniettabili o
   • Metodi a doppia barriera (spermicida con uno qualsiasi dei seguenti: preservativi, cappuccio cervicale, diaframma e film contraccettivo vaginale) o
   • Dispositivo intrauterino (IUD) con un basso tasso di fallimento definito come <1% all'anno (l'uso di IUD al rame non è accettabile) Oppure è potenzialmente fertile e non è sessualmente attivo, ha un test di gravidanza su siero negativo e, nel caso in cui il il paziente diventa sessualmente attivo, è disposto a impegnarsi a utilizzare un metodo di controllo delle nascite coerente e accettabile, come definito sopra, per la durata dello studio. A discrezione dello sperimentatore, l'astinenza totale è accettabile nei casi in cui l'età, la carriera (es. sacerdote), lo stile di vita e/o l'orientamento sessuale del paziente garantiscano la compliance.
7. Attuale o ex fumatore con ≥10 pacchetti/anno di storia del fumo (numero di pacchetti di sigarette fumati al giorno moltiplicato per il numero di anni fumati; p. es., 2 pacchetti/giorno per 3 anni equivalgono a 6 pacchetti/anno di storia).
8. - Il paziente è libero da qualsiasi altra condizione medica o trattamento concomitante che possa interferire con la condotta dello studio, influenzare l'interpretazione delle osservazioni/risultati dello studio o esporre il paziente a un rischio maggiore durante lo studio.
9. In grado di eseguire una spirometria tecnicamente accettabile e riproducibile secondo le linee guida e le linee guida dello studio 2005 dell'American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS), come definito nel protocollo e nel manuale di riferimento dello studio; ciò include la capacità di tollerare la sospensione dei farmaci applicabili durante le valutazioni spirometriche richieste.
10. In grado di eseguire misurazioni del flusso espiratorio di picco accettabili.
11. In grado di mantenere registri (diario giornaliero del paziente) durante il periodo di studio come richiesto dal protocollo.
12. In grado di dimostrare le tecniche di inalazione adeguate necessarie per un uso corretto di tutti i dispositivi di erogazione (BAI e inalatore di polvere secca [DPI]) richiesti nello studio.
13. In grado di comprendere i requisiti, i rischi e i benefici della partecipazione allo studio e, a giudizio dello sperimentatore, in grado di fornire il consenso informato e di essere conforme a tutti i requisiti dello studio.

Criteri di esclusione:

Broncopneumopatia cronica ostruttiva

1. Gravidanza, allattamento o intenzione di rimanere incinta o donare gameti (ovuli o sperma) per la fecondazione in vitro durante il periodo dello studio o per 30 giorni dopo l'ultima visita della paziente correlata allo studio (solo per i pazienti idonei, se applicabile).
2. Evidenza attuale di una malattia clinicamente significativa o non controllata che include, ma non è limitata a: cardiovascolare (p. es., ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, aneurisma aortico noto, aritmia cardiaca clinicamente significativa o malattia coronarica), epatica, renale, ematologica, neuropsicologica, endocrina (p. es., diabete mellito non controllato, disturbo della tiroide non controllato, morbo di Addison, sindrome di Cushing), gastrointestinale (p. es., ulcera peptica scarsamente controllata, malattia da reflusso gastroesofageo) o polmonare (diversa dalla BPCO come asma, sarcoidosi, bronchiectasie di fibrosi non cistica, fibrosi, displasia broncopolmonare o diagnosi di deficit di alfa 1 antitripsina). Significativo è definito come qualsiasi malattia che, secondo l'opinione dello sperimentatore, metterebbe a rischio la sicurezza del paziente attraverso la partecipazione, o che potrebbe influenzare l'analisi dell'endpoint se la malattia/condizione peggiorasse durante lo studio.
3. Anamnesi e/o diagnosi attuale di asma.
4. Storia di una riacutizzazione di BPCO pericolosa per la vita - definita per questo protocollo come un episodio di BPCO che ha richiesto l'intubazione o è stato associato ad arresto respiratorio.
5. Toracotomia con resezione polmonare.
6. Insufficienza cardiaca congestizia in atto, anamnesi o evidenza attuale di infarto del miocardio (entro 1 anno dalla SV) o anamnesi attuale di cardiopatia ischemica attiva (angina da sforzo o intermittente).

7. Anamnesi o evidenza attuale di aritmia o anormalità cardiaca clinicamente significativa, inclusa una diagnosi all'ECG di screening. I risultati che sono sempre considerati clinicamente significativi e che escluderanno il paziente dalla partecipazione allo studio includono, ma non sono limitati a, quanto segue:

   • frequenza ventricolare <45 battiti al minuto (bpm) o >100 bpm
   • Intervallo PR >240 ms
   • evidenza di blocco atrioventricolare di 2° o 3° grado (escluso MobitzI)
   • evidenza di ectopia o aritmie sopraventricolari o ventricolari
   • intervallo QT corretto (QTc) (metodo di Bazett o Fridericia) >500 msec
   • ritardo di conduzione intraventricolare aspecifico >120 msec
   • Anomalie dell'onda ST-T (escluse anomalie aspecifiche dell'onda ST-T) indicative di ischemia acuta/infarto
   • blocco di branca completo destro o sinistro
   • pacemaker artificiale

8. Il paziente ha una condizione medica che può potenzialmente essere aggravata da un farmaco anticolinergico come il tiotropio, ad esempio:

   • Il paziente ha una storia o presenza di glaucoma (in particolare glaucoma ad angolo chiuso)
   • Il paziente presenta iperplasia prostatica sintomatica.
   • Il paziente ha una storia nota o qualsiasi evidenza attuale di insufficienza renale o ritenzione urinaria (p. es., ostruzione dello sbocco vescicale). Ciò include risultati anormali dei test di funzionalità renale allo screening.
9. Storia di malignità (esclusi i tumori cutanei non melanoma trattati) negli ultimi 5 anni, indipendentemente dal significato clinico o dall'attuale stabilità della malattia.
10. Storia di infezioni silenti (o attive), inclusi test positivi per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 1, HIV2, epatite B, epatite C o tubercolosi.
11. Insorgenza di qualsiasi infezione delle vie respiratorie superiori o inferiori, inclusi ma non limitati a comune raffreddore e influenza, sinusite, tonsillite, polmonite, bronchite o infezione dell'orecchio (incluse otite media ed esterna) che non si è risolta entro 4 settimane o più prima della il SV/consenso informato.

12. Insorgenza di una riacutizzazione della BPCO che non si risolve entro 4 settimane o più prima della SV/consenso informato.

    • Nota: una riacutizzazione della BPCO è definita come qualsiasi peggioramento dei sintomi basali della BPCO del paziente che richieda qualsiasi trattamento oltre al farmaco in studio, albuterolo di salvataggio o al regolare trattamento di mantenimento del paziente. Ciò include richiedere l'uso di corticosteroidi sistemici, antibiotici e/o visita al pronto soccorso o ricovero in ospedale.

13. Pazienti che richiedono un uso regolare di ossigenoterapia diurna.
14. Pazienti che hanno iniziato o interrotto un programma di riabilitazione fisica entro 4 settimane dalla SV.
15. Ipersensibilità nota o sospetta o reazione idiosincratica al tiotropio o a qualsiasi ingrediente utilizzato nelle formulazioni del farmaco in studio.
16. Grave allergia alle proteine ​​del latte.
17. Reazioni avverse significative al farmaco, incluse reazioni allergiche o di ipersensibilità, all'atropina oa qualsiasi sostanza anticolinergica correlata farmacologicamente all'atropina (ad es. ipratropio o ossitropio).
18. Uso di qualsiasi farmaco concomitante proibito entro i periodi di sospensione richiesti (per protocollo) prima della SV.
19. Trattamento con agonisti β-adrenergici somministrati per via orale (esclusi quelli inalati per via orale) (es. albuterolo orale).
20. Recente inizio del trattamento o titolazione della dose con antagonisti dei recettori β-adrenergici (p. es., agenti bloccanti β non selettivi come i prodotti antipertensivi β-bloccanti) somministrati per qualsiasi via. Le eccezioni consentite sono: (1) I pazienti trattati con una dose stabile di agenti bloccanti β non selettivi per 3 mesi prima della SV o più a lungo possono essere presi in considerazione per l'arruolamento se si prevede che manterranno la stessa dose per tutto lo studio e (2) I pazienti su una dose stabile di antagonisti dei recettori β1 adrenergici cardioselettivi (p. es., atenololo, metaprololo, bisoprololo) per almeno 1 settimana prima della SV sono consentiti se si prevede di mantenere la stessa dose durante lo studio.
21. Trattamento con farmaci comunemente riconosciuti per prolungare l'intervallo QTc (p. es., chinoloni, amiodarone, disopiramide, chinidina, sotalolo, clorpromazina, aloperidolo, ketoconazolo, terfenadina, cisapride e terodilina).
22. Trattamento con potenti induttori o inibitori del citocromo P450 (CYP) 2D6 o CYP3A4 (p. es., chinidina, ketoconazolo e gestodene) nei 30 giorni precedenti la SV.
23. Per i pazienti che usano un corticosteroide per via inalatoria, inizio o modifica della dose di corticosteroidi per via inalatoria negli ultimi 30 giorni prima della SV e/o non si prevede che il paziente mantenga una dose stabile di corticosteroidi per via inalatoria durante il corso dello studio.
24. Per i pazienti che utilizzano corticosteroidi orali di mantenimento per la BPCO, la dose media giornaliera non deve essere superiore a 10 mg di prednisone equivalente al giorno e la dose deve essere rimasta stabile nelle 6 settimane precedenti la SV. La precedente dose di corticosteroidi orali (OCS) del paziente deve essere mantenuta senza modifiche durante lo studio. (Si noti che le raffiche orali di steroidi completate 6 settimane o più prima dello screening sono accettabili.)
25. Esposizione a qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni o 6 emivite (qualunque sia la più lunga) prima della SV.
26. Ha una storia di abuso di alcol e/o sostanze negli ultimi 5 anni. aa. Pazienti vulnerabili (p. es., persone detenute). bb. Il paziente è un dipendente del sito dello studio o ha un parente stretto o un familiare coinvolto nella conduzione dello studio (inclusa la partecipazione allo studio).