Een studie van 3 doses Tiotropium Hydrofluoralkane (HFA) Breath Actuated Inhaler (BAI), bij patiënten met chronische obstructieve longziekte

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 40 tot 80 jaar oud, vanaf het screeningsbezoek (SV), die een geïnformeerde toestemming hebben ondertekend voorafgaand aan de start van enige studiegerelateerde procedures.
2. Diagnose van COPD zoals gedefinieerd door de richtlijnen van het Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD).
3. Een gemeten post-bronchodilatator (albuterol 360 mcg) geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) ≥30% en <80% van de voorspelde normaalwaarde bij de SV. Voorspeld normaal zal worden bepaald met behulp van National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III standaardwaarden voor blanken, Afro-Amerikanen en Mexicaans-Amerikanen met aanpassingen aan voorspelde waarden voor Aziatisch-Amerikaanse patiënten.
4. Een gemeten post-bronchodilatator (albuterol 360 mcg) FEV1/geforceerde vitale capaciteit (FVC) <0,70 bij de SV.
5. Een minimum lichaamsgewicht van 40 kg. (Opmerking: voor patiënten die deelnemen aan het farmacokinetische [PK]-subonderzoek is een minimum lichaamsgewicht van 50 kg vereist.)

6. Als een vrouw momenteel niet zwanger is, borstvoeding geeft of probeert zwanger te worden (gedurende 4 weken vóór de SV en tijdens de duur van het onderzoek), en niet zwanger kan worden, gedefinieerd als:

   • ≥1 jaar na de menopauze (6 maanden spontane amenorroe is toegestaan, op voorwaarde dat er een lokale registratie is van serum follikelstimulerend hormoon >40 mIU/ml en dit is gedocumenteerd door de bron) of
   • Chirurgisch steriel (bilaterale tubaligatie, bilaterale ovariëctomie, salpingectomie of hysterectomie)

   Of in de vruchtbare leeftijd is, een negatieve serumzwangerschapstest heeft en bereid is zich te committeren aan het gebruik van een consistente en aanvaardbare methode van anticonceptie, zoals hieronder gedefinieerd, voor de duur van het onderzoek:

   • Systemische anticonceptie gebruikt gedurende ≥1 maand voorafgaand aan de screening, waaronder anticonceptiepillen, transdermale pleisters, vaginale ringen, implantaten of injectables of
   • Methoden met dubbele barrière (spermicide met een van de volgende: condooms, pessarium, pessarium en vaginale anticonceptiefilm) of
   • Intra-uterien apparaat (IUD) met een laag uitvalpercentage gedefinieerd als <1% per jaar (gebruik van koperen spiraaltjes is niet acceptabel) Of is in de vruchtbare leeftijd en niet seksueel actief, heeft een negatieve serumzwangerschapstest en, in het geval dat het de patiënt wordt seksueel actief, is bereid zich in te zetten voor het gebruik van een consistente en aanvaardbare methode van anticonceptie, zoals hierboven gedefinieerd, voor de duur van het onderzoek. Naar goeddunken van de onderzoeker is volledige onthouding acceptabel in gevallen waarin de leeftijd, carrière (bijv. priester), levensstijl en/of seksuele geaardheid van de patiënt naleving garandeert.
7. Huidige of ex-roker met een rookgeschiedenis van ≥10 pakjes per dag (aantal pakjes sigaretten dat per dag wordt gerookt vermenigvuldigd met het aantal jaren dat hij gerookt heeft; bijv. 2 pakjes/dag gedurende 3 jaar is gelijk aan een geschiedenis van 6 pakjes per jaar).
8. Patiënt is vrij van enige andere medische aandoening of bijkomende behandeling die het verloop van het onderzoek zou kunnen verstoren, de interpretatie van onderzoekswaarnemingen/-resultaten zou kunnen beïnvloeden of de patiënt een verhoogd risico zou kunnen geven tijdens het onderzoek.
9. In staat om technisch aanvaardbare en reproduceerbare spirometrie uit te voeren volgens de richtlijnen en onderzoeksrichtlijnen van de American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) 2005, zoals gedefinieerd in het protocol en de studiereferentiehandleiding; dit omvat ook het kunnen tolereren van het staken van toepasselijke medicatie tijdens vereiste spirometriebeoordelingen.
10. In staat om acceptabele expiratoire piekstroommetingen uit te voeren.
11. In staat om gegevens bij te houden (dagelijks dagboek van de patiënt) tijdens de onderzoeksperiode, zoals vereist door het protocol.
12. In staat om de juiste inhalatietechnieken te demonstreren die nodig zijn voor correct gebruik van alle toedieningsapparaten (BAI en droge-poederinhalator [DPI]) die vereist zijn in het onderzoek.
13. In staat om de vereisten, risico's en voordelen van deelname aan een studie te begrijpen en, naar het oordeel van de onderzoeker, in staat om geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan alle studievereisten.

Uitsluitingscriteria:

Chronische obstructieve longziekte

1. Zwangerschap, borstvoeding of plannen om zwanger te worden of gameten (eicellen of sperma) te doneren voor in-vitrofertilisatie tijdens de onderzoeksperiode of gedurende 30 dagen na het laatste studiegerelateerde bezoek van de patiënt (alleen voor in aanmerking komende patiënten, indien van toepassing).
2. Huidig ​​​​bewijs van een klinisch significante of ongecontroleerde ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot: cardiovasculaire (bijv. ongecontroleerde hypertensie, congestief hartfalen, bekend aorta-aneurysma, klinisch significante hartritmestoornissen of coronaire hartziekte), hepatische, renale, hematologische, neuropsychologische, endocriene (bijv. ongecontroleerde diabetes mellitus, ongecontroleerde schildklieraandoening, de ziekte van Addison, het syndroom van Cushing), gastro-intestinaal (bijv. slecht gecontroleerde maagzweer, gastro-oesofageale refluxziekte), of pulmonaal (anders dan COPD zoals astma, sarcoïdose, niet-cystische fibrose, bronchiëctasie, cystische fibrose, bronchopulmonale dysplasie of een diagnose van alfa-1-antitrypsinedeficiëntie). Significant wordt gedefinieerd als elke ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar zou brengen door deelname, of die de eindpuntanalyse zou kunnen beïnvloeden als de ziekte/aandoening verslechterde tijdens het onderzoek.
3. Geschiedenis van en / of huidige diagnose van astma.
4. Voorgeschiedenis van een levensbedreigende COPD-exacerbatie - voor dit protocol gedefinieerd als een COPD-episode waarvoor intubatie nodig was of die gepaard ging met ademhalingsstilstand.
5. Thoracotomie met longresectie.
6. Huidige congestief hartfalen, voorgeschiedenis van of huidig ​​bewijs van een myocardinfarct (binnen 1 jaar na de SV), of huidige voorgeschiedenis van actieve ischemische hartziekte (exertionele of intermitterende angina pectoris).

7. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen of afwijkingen, inclusief een diagnose op screenings-ECG. Bevindingen die altijd als klinisch significant worden beschouwd en die de patiënt zullen uitsluiten van deelname aan het onderzoek, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende:

   • ventriculaire frequentie <45 slagen per minuut (bpm) of >100 bpm
   • PR-interval >240 msec
   • bewijs van 2e of 3e graads atrioventriculair blok (exclusief MobitzI)
   • aanwijzingen voor supraventriculaire of ventriculaire ectopie of aritmieën
   • gecorrigeerd QT-interval (QTc) (methode van Bazett of Fridericia) >500 msec
   • niet-specifieke intraventriculaire geleidingsvertraging >120 msec
   • ST-T-golfafwijkingen (exclusief niet-specifieke ST-T-golfafwijkingen) indicatief voor acute ischemie/infarct
   • rechts of links compleet bundeltakblok
   • kunstmatige pacemaker

8. De patiënt heeft een medische aandoening die mogelijk kan worden verergerd door een anticholinergicum zoals tiotropium, bijvoorbeeld:

   • De patiënt heeft een voorgeschiedenis of aanwezigheid van glaucoom (met name geslotenkamerhoekglaucoom)
   • De patiënt heeft symptomatische prostaathyperplasie.
   • De patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis of enig actueel bewijs van nierfunctiestoornis of urineretentie (bijv. obstructie van de blaasuitgang). Dit geldt ook voor abnormale nierfunctietestresultaten bij screening.
9. Voorgeschiedenis van maligniteiten (exclusief behandelde niet-melanome huidkankers) in de afgelopen 5 jaar, ongeacht de klinische betekenis of huidige stabiliteit van de ziekte.
10. Geschiedenis van stille (of actieve) infecties, waaronder positieve tests voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) 1, HIV2, hepatitis B, hepatitis C of tuberculose.
11. Het optreden van een infectie van de bovenste of onderste luchtwegen, inclusief maar niet beperkt tot verkoudheid en griep, sinusitis, tonsillitis, longontsteking, bronchitis of een oorontsteking (inclusief otitis media en externa) die 4 weken of langer voorafgaand aan de de SV/geïnformeerde toestemming.

12. Optreden van een COPD-exacerbatie die 4 weken of langer voorafgaand aan de SV/geïnformeerde toestemming niet is verdwenen.

    • Opmerking: Een exacerbatie van COPD wordt gedefinieerd als elke verslechtering van de COPD-symptomen bij aanvang van de patiënt die een behandeling vereisen die verder gaat dan de studiemedicatie, rescue-albuterol of de reguliere onderhoudsbehandeling van de patiënt. Dit omvat het gebruik van systemische corticosteroïden, antibiotica en/of spoedeisende hulp of ziekenhuisopname.

13. Patiënten die regelmatig gebruik moeten maken van zuurstoftherapie overdag.
14. Patiënten die binnen 4 weken na het SV zijn gestart of gestopt met een oefenrevalidatieprogramma.
15. Bekende of vermoede overgevoeligheid of idiosyncratische reactie op tiotropium of op een van de ingrediënten die in de onderzoeksmedicatieformuleringen worden gebruikt.
16. Ernstige allergie voor melkeiwit.
17. Significante bijwerkingen, waaronder allergie- of overgevoeligheidsreacties, op atropine of een anticholinergicum dat farmacologisch verwant is aan atropine (bijv. ipratropium of oxitropium).
18. Gebruik van verboden gelijktijdige medicatie binnen de vereiste (per protocol) wash-outperiodes voorafgaand aan de SV.
19. Behandeling met oraal toegediende (exclusief oraal geïnhaleerde) β-adrenerge agonisten (dwz oraal albuterol).
20. Recente start van de behandeling of dosistitratie met β-adrenerge receptorantagonisten (bijv. niet-selectieve β-receptorblokkerende middelen zoals β-blokkerende antihypertensiva) toegediend via welke toedieningsweg dan ook. Toegestane uitzonderingen zijn: (1) patiënten die gedurende 3 maanden voorafgaand aan SV of langer zijn behandeld met een stabiele dosis niet-selectieve β-receptorblokkers, kunnen in aanmerking komen voor inschrijving als verwacht wordt dat ze tijdens het onderzoek dezelfde dosis zullen behouden en (2) patiënten op een stabiele dosis van cardioselectieve β1-adrenerge receptorantagonisten (bijv. atenolol, metaprolol, bisoprolol) gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan de SV zijn toegestaan, indien verwacht wordt dat deze gedurende het onderzoek dezelfde dosis zal behouden.
21. Behandeling met algemeen erkende geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen (bijv. chinolonen, amiodaron, disopyramide, kinidine, sotalol, chloorpromazine, haloperidol, ketoconazol, terfenadine, cisapride en terodiline).
22. Behandeling met sterke cytochroom P450 (CYP) 2D6- of CYP3A4-inductoren of -remmers (bijv. kinidine, ketoconazol en gestodeen) binnen 30 dagen voorafgaand aan de SV.
23. Voor patiënten die een inhalatiecorticosteroïd gebruiken: starten of wijzigen van de dosis inhalatiecorticosteroïden binnen de laatste 30 dagen voorafgaand aan de SV, en/of van de patiënt wordt niet verwacht dat hij tijdens de studie een stabiele dosis inhalatiecorticosteroïden aanhoudt.
24. Voor patiënten die orale onderhoudscorticosteroïden gebruiken voor COPD, mag de gemiddelde dagelijkse dosis niet hoger zijn dan 10 mg prednison-equivalent per dag en de dosis moet gedurende de 6 weken voorafgaand aan de SV stabiel zijn geweest. De eerdere dosis orale corticosteroïden (OCS) van de patiënt moet tijdens het onderzoek onveranderd worden gehandhaafd. (Houd er rekening mee dat orale steroïde-bursts die 6 weken of langer voorafgaand aan de screening zijn voltooid, acceptabel zijn.)
25. Blootstelling aan een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of 6 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de SV.
26. Heeft een voorgeschiedenis van alcohol- en/of middelenmisbruik in de afgelopen 5 jaar. aa. Kwetsbare patiënten (bijv. personen die in detentie worden gehouden). bb. De patiënt is een werknemer van de onderzoekslocatie of heeft een direct familielid of lid van het huishouden dat betrokken is bij de uitvoering van het onderzoek (inclusief deelname aan het onderzoek).