重症监护中非殖民化策略的生态效应 (RGNOSIS)

介绍

“R-GNOSIS：重症监护中去定植策略的生态效应”研究评估了三种针对标准护理的去定植干预措施，以评估单位范围内的生态效应并比较有效性。

先前的研究表明，去污干预对个体患者有益，但也会影响 ICU 生态，影响未接受干预的患者。 用抗生素去定植已被证明可以减少治疗期间耐药细菌的流行[de Smet 等人。 新英格兰医学杂志 2009]。 减少某些患者（已去定植）中这些细菌的存在，减少交叉传播，因此对病房中的所有患者都有益。 因此，去定植策略代表重症监护病房人群，而不是个体患者干预。 在这方面，该研究代表了一项集群随机临床试验，需要对整个 ICU 人群进行干预 [Edwards 等人。 英国医学杂志 1999]。

由于去殖民化策略代表了对整个重症监护人群的生态干预，所有符合纳入/排除标准的患者将根据每个参与国家的伦理批准进入研究。 每个参与的 ICU 将以随机顺序使用三种去定植策略。 每天对通气患者进行四次干预，直至拔管。 干预措施将与仅由标准护理组成的 6 个月基线期进行比较。

标准作业程序

标准护理

基线期为前 6 个月，将用于实施全民“标准护理”：

• 所有 ICU 患者使用 2% 洗必泰沐浴液 (CHX-BW)。 CHX-BW 确保最先进的护理标准，以防止携带和传播通常存在于体表的（耐药）革兰氏阳性细菌，例如金黄色葡萄球菌和肠球菌。
• 基于世界卫生组织 (WHO) 设计的程序的手部卫生改善计划 (HHIP)。 实施源自 WHO 手部卫生计划的手部卫生计划可确保采用最先进的护理标准来预防所有相关病原体的传播。
• 标准口咽护理包括用无菌水清洗口腔（每天 3-4 次）和每天两次刷牙。

“标准护理”将是基线期间唯一的协议干预，并将在整个研究过程中使用。

干预期

基线期后，将实施第一个去定植方案。 每个 ICU 的方案顺序由随机化决定。 这三种方案是：

• 含洗必泰 1% 口腔粘膜凝胶的洗必泰口腔护理 (CHX-Oro)。
• 使用抗生素进行选择性口咽去污 (SOD)。 SOD 包括使用含有粘菌素、浓度为 2% 的妥布霉素和制霉菌素 1 x 10^5 单位的糊剂。
• 选择性消化去污 (SDD)，其中通过鼻胃管吸入 10 ml 悬浮液，其中含有 100 mg 粘菌素、80 mg 妥布霉素和制霉菌素 2 x 10^6 i.u.将添加到 SOD 糊的应用中。

所有干预期持续 6 个月，所有方案每天应用四次。

与其他一些 SDD 研究相比，头孢噻肟（或其他广谱头孢菌素）的全身预防不会作为 SDD 的一部分实施。

患者招募

ICU 中的所有患者都接受标准护理，并从他们那里收集少量匿名个人数据。 当天从重症监护病房的患者那里收集每月点流行培养物。

ICU 中符合条件的患者 - 除上述患者外 - 将接受其中一项干预措施并将接受监测抽样。 收集更多匿名个人数据（包括一些临床培养结果）。

已放弃知情同意，但患者可以选择退出数据收集。

培养取样

点患病率培养每月从当时在 ICU 的每位患者身上采集一次。 这些包括直肠拭子和呼吸道样本，用于监测和评估所有方案期间的生态变化。

每周两次从纳入的患者中采集监测培养物，还包括直肠拭子和呼吸道样本。 收集样品以测量处理效果。

最后，将记录定期获得的用于临床目的的培养物（血液和呼吸道样本）的结果，以衡量治疗效果。

数据采集

可以通过两种方法进行数据收集。 通过将患者标识符 (ID) 重新编码为研究患者 ID 并删除他们的个人标识符，所有数据将被“匿名化”。

1. 在“在线研究”中设计了基于网络的电子病例报告表 (ECRF)。 该系统符合国际协调良好临床实践会议 (ICH-GCP) 电子数据输入标准在保护数据完整性和数据安全法规方面的所有要求。
2. 如果技术上可行，可以在不损害患者隐私的情况下从电子患者数据档案中自动提取数据。

数据字典

• 所有入住 ICU 患者的数据包括性别、年龄、疾病严重程度评分、入院/出院日期、机械通气（是/否）和持续时间、ICU 存活率。
• 纳入患者的数据还包括：住院日期、入院前地点、入住 ICU 的原因、急性疾病（是/否）、器官衰竭部位、入住 ICU 时使用抗生素（是/否）、合并症、通气数据、 ICU 入院后 28 天、ICU 出院时和出院时的处置、隔离预防措施。
• 培养数据包括来自临床呼吸道和血液样本的结果以及来自纳入患者的监测培养和来自所有患者的点流行培养（每月）。
• 将在每个研究期间记录病房级别的抗生素使用情况。

样本量计算

在荷兰 SDD ICU 试验中，基线期间第 28 天的死亡率为 27.5% (3)。 假设集群效应水平较低，则每个阶段需要 2016 名患者，以证明与标准治疗相比，第 28 天死亡率相对降低 10%（alpha = 0.05； β=0.8）。 我们打算每组包括 2700 名患者。 每组 600 名患者的边际包括在内，以便在需要时调整随机效应逻辑回归模型中基线特征的差异，或包括集群效应。 值得注意的是，假设标准护理中第 28 天的死亡率为 27%，可证明的绝对降低为 2.7%。 第 28 天的死亡率数据将来自作为常规标准护理的一部分获得的临床数据。

统计分析计划（2017 年 10 月更新）

介绍。

分析将确定每种干预措施对菌血症发生、患者存活率、定植率和抗生素使用的影响。 关于死亡率、菌血症和病房级抗生素耐药细菌定植的主要目标和次要目标的统计分析将解释 ICU 级聚类，所使用的统计方法将在下文详细描述。 抗生素的使用将是一个描述性统计数据。

关于 MDR-GNB 患者定植的所有可用数据（来自筛选和临床培养）将用于尽可能仔细地确定每个研究日每位患者的超广谱 β-内酰胺酶 (ESBL) 定植状态。 将量化研究方案期间不同种类的 MDR-GNB 的院内传播能力（RA 值）。 作为次要目标，将在病房之间比较特定物种的 RA 值。 可用数据将用于量化两个研究期间交叉传播的发生率，使用复杂的建模方法。

研究人员和 R-GNOSIS 工作人员将尽一切努力从参与研究的所有受试者中收集完整数据。 在可能的情况下，将使用从医院信息系统自动提取数据（不披露患者标识符）。 研究协调中心和研究地点之间将定期联系以跟踪和检索丢失的数据。 如果无意中丢失了培养结果，这些数据将被视为随机丢失。 所有推论分析都将基于可用数据。

详细的统计分析计划在数据库锁定之前已经制定好，分为两部分。

第 1 部分：临床结果（患者数据）

数据

将对基线期、洗脱/入组期的最后 2 周以及三个干预期之一中包括的所有患者进行数据分析。 同一患者的两次入住 ICU 且间隔时间小于 3 天的将被合并并作为一次入住 ICU 进行分析。

将进行以下队列分析以下临床结果：

1. 队列“ICU 入院”：ICU 获得性菌血症、ICU 存活率。
2. 队列“入院”：医院生存
3. 队列“首次入住 ICU”，不包括在之前 ICU 出院后 30 天内再次入住 ICU：28 天生存期

缺失数据。

将在可能的情况下检索丢失的数据，之后将执行完整的案例分析。

统计模型。

为了调整这种带交叉（无盲法）的整群随机试验中的潜在选择偏差，将使用双重稳健估计进行统计分析。 [Funk MJ 等人。 Am J Epidemiol 2011]

倾向评分模型。

倾向得分模型将包括以下先验选择的混杂因素：

• 年龄
• 性别
• 疾病严重程度（APACHE II 或 SAPS II 评分）
• 入住 ICU 时使用抗生素
• 入住 ICU 前的先前位置
• 入院类型（内科/外科/外伤）
• 查尔森合并症评分
• 招募医院（hospital） 由于两种不同的评分方法 APACHE II 或 SAPS II 已被不同的医院用于确定疾病严重程度，因此将拟合两种独立的倾向评分模型（一种用于记录 APACHE II 的医院，一种用于记录 APACHE II 的医院记录 SAPS II）。

这些倾向评分模型将使用 R 包“twang”安装在队列“ICU-admissions”中。 [McCaffrey Stat Med。 2013] 该软件包使用广义增强模型机器学习技术来计算每个患者的体重。 得到的权重表示患者被纳入基线、CHX、SOD 或 SDD 组的逆概率，并将用于权衡结果模型中的数据，创建在治疗期间具有均等分布的指定协变量的伪群体团体。

结果模型。

如表 1 中指定，每个端点将安装单独的模型。 所有模型都将包括逆概率权重、倾向评分模型中包含的混杂因素以及每家医院每个研究期间的平均手部卫生依从性（每个研究期间的手部卫生依从性可能不同，并作为所有结果的混杂因素）以获得双重稳健性估算器。 指示疾病严重程度（APACHE II 或 SAPS II）的虚拟变量将作为与标准化疾病严重程度的相互作用来克服不同医院已注册不同措施的问题。 此外，还将考虑两个级别的聚类，如下所示：

• 招募医院：固定效应，承认每个医院的结果风险不同
• 集群期（即 每个医院第 1-4 个时期）：随机截取，承认在医院内不同时期招募的患者在结果风险方面可能更相似。

表格1。 每个端点的结果模型

• ICU 获得性菌血症模型：Cox 比例风险（风险比） 竞争终点：ICU 出院、ICU 死亡
• ICU 生存模型：Cox 比例风险（风险比） 竞争终点：ICU-出院
• ICU 生存模型：Cox 比例风险（风险比） 竞争终点：出院
• 28 天生存模型：广义线性模型（比值比） 家族：（准）二项式 链接：logit

结果将以风险比或优势比（95%-CI）表示。 R 和 STATA 将用于执行上述指定的分析。

敏感性分析。

由于此开放式整群随机研究的资格被定义为“预期的 MV 长度 > 24 小时”，因此可能会出现选择偏差（如“混杂调整”中所述）。 为了量化这种潜在的偏倚，将进行敏感性分析，排除在研究纳入后 2 天内离开 ICU 的患者，因为这些患者无法达到 ICU 获得性菌血症主要终点（需要至少在 ICU 停留三天） .

探索性分析。

作为探索性分析，每个 ICU 的 28 天生存率和 ICU 获得性菌血症的治疗效果将在森林图中可视化，其中 ICU 根据基线期间高耐药微生物 (HRMO) 菌血症的流行率进行排名。

PART 2：抗生素耐药性（病房级数据）

数据。

纳入和未纳入患者的月度流行率筛查将在两个层面上进行分析，每个层面都包括个体 HRMO 的结果（例如 碳青霉烯耐药 GNB、MRSA 等）和聚合体“任何 HRMO”。

1. 队列“呼吸道”
2. 队列“消化道”

缺失数据。

如果未对患者或束进行采样，它将被排除在分析（和分母）之外。 如果缺少抗生素敏感性结果，则在点流行日期之前或之后 7 天的同一物种在同一束中的最高敏感性结果被“估算”（如果有）。 药敏试验的完整性将作为描述性统计报告。

由于月度流行率测量是在固定日期进行的（即 第一个星期一，接受偶尔的例外）在病房中的所有患者（包括和不包括在内）我们预计不会因每个研究期间的选择性纳入而产生偏差（如临床结果分析）。

最终模型。

我们将执行逻辑回归分析，每个终点都有一个日志链接，包括每家医院的潜在时间趋势（自研究开始以来的月数 * 医院）和每次干预的时间趋势（自研究开始以来的月数 * 研究期间）和更正对于同一患者的重复测量（使用三明治估计器校正标准误差）。 结果将呈现为具有 95%-CI 的风险比。

质量安全保障计划

研究的质量将通过两种方法得到保证。

1. 由三名专家组成的外部安全委员会（SCom）的目标是在研究期间保护生态安全。 在干预期间（CHX-Oro、SOD、SDD），SCom 将根据每月流行点培养结果和参与 ICU 的输入，每季度（三个月）发布继续或停止研究的建议。

   检测抗微生物药物耐药细菌增加的主要安全措施是对参与的 ICU 中的所有患者进行点流行培养。 这些文化的目的是评估和确保生态安全。 分析将检测任何多重耐药革兰氏阴性菌 (MDR-GNB)、万古霉素耐药肠球菌 (VRE) 或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 分离株。 此外，将测试 /MDR-GNB 对用于 SDD 和 SOD 的粘菌素的敏感性。 这样，任何耐药菌株数量的增加都将被及早发现。

2. 已经制定了报告疑似意外严重不良反应 (SUSAR's) 的指南。 在 ICU 患者中，合并症和潜在危重疾病的自然病程可能导致符合（严重）不良事件定义的事件。 鉴于这些事件是自然发生的，并且根据当前研究药物的广泛经验，不良药物反应的风险较低，因此仅记录以下不良事件：

   1. 可能与药物有关的不良事件（根据医学和科学判断）和
   2. 被医学或科学判断认为是严重的（由治疗医师的研究者判断）并且
   3. 不属于潜在危重疾病的自然史的一部分

   符合这些标准的不良事件应由当地研究人员在以下时限内报告：

   • 在 24 小时内通知协调调查员
   • 向已在该国批准该方案的经认可的机构审查委员会 (IRB)（如果事件危及生命或致命，则在 7 天内；如果事件不危及生命或致命，则在 15 天内）
   • 向该国的主管当局（如果事件危及生命或致命，则在 7 天内；如果事件不危及生命或致命，则在 15 天内）

3. 制定了监测计划，其中：

   1. 发起人每三个月为每家参与医院填写一份中央监测表。 该表格记录了例如传输数据的质量、招聘率和站点特定问题的发生。
   2. 每家参与医院每三个月填写一份现场自我监测表。 该表格记录了研究者站点文件的完整性、药物责任的完整性以及疑似意外严重不良反应 (SUSAR) 的正确报告。