Effetti ecologici delle strategie di decolonizzazione in terapia intensiva (RGNOSIS)

introduzione

Lo studio "R-GNOSIS: Ecological Effects of Decolonization Strategies in Intensive Care" valuta tre interventi di decolonizzazione rispetto alle cure standard per valutare gli effetti ecologici a livello di unità e confrontare l'efficacia.

Precedenti studi hanno dimostrato che gli interventi di decontaminazione sono stati benefici per i singoli pazienti, ma influenzano anche l'ecologia delle unità di terapia intensiva, colpendo i pazienti che non ricevono l'intervento. È stato dimostrato che la decolonizzazione con antibiotici riduce la prevalenza di batteri resistenti durante il trattamento [de Smet et al. NEJM 2009]. Ridurre la presenza di questi batteri in alcuni pazienti (che sono decolonizzati), riduce la trasmissione incrociata ed è quindi vantaggioso per tutti i pazienti del reparto. Le strategie di decolonizzazione rappresentano quindi una popolazione di unità di terapia intensiva piuttosto che un intervento del singolo paziente. A questo proposito lo studio rappresenta uno studio clinico randomizzato cluster-cluster che richiede l'intervento sull'intera popolazione di terapia intensiva [Edwards et al. BMJ 1999].

Poiché le strategie di decolonizzazione rappresentano un intervento ecologico sull'intera popolazione di terapia intensiva, tutti i pazienti che soddisfano i criteri di inclusione/esclusione verranno inseriti nello studio in base all'approvazione etica in ciascun paese partecipante. Ogni terapia intensiva partecipante utilizzerà tre strategie di decolonizzazione in ordine casuale. Gli interventi vengono somministrati quattro volte al giorno ai pazienti ventilati fino all'estubazione. Gli interventi saranno confrontati con un periodo di riferimento di 6 mesi costituito solo da cure standard.

Procedure operative standard

Cura standard

Il periodo di riferimento è il primo periodo di 6 mesi e verrà utilizzato per implementare la "cura standard" universale:

• Lavaggi del corpo con clorexidina al 2% (CHX-BW) per tutti i pazienti in terapia intensiva. CHX-BW garantisce uno standard di cura all'avanguardia per prevenire il trasporto e la trasmissione di batteri gram-positivi (resistenti) che risiedono comunemente sulla superficie corporea, come Staphylococcus aureus ed Enterococchi.
• Un programma di miglioramento dell'igiene delle mani (HHIP) basato sul programma ideato dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). L'attuazione del programma di igiene delle mani derivato dal programma di igiene delle mani dell'OMS garantisce uno standard di cura all'avanguardia per la prevenzione della trasmissione di tutti i patogeni rilevanti.
• La cura orofaringea standard consiste nel lavaggio orale con acqua sterile (3-4 volte al giorno) e spazzolino da denti due volte al giorno.

La "cura standard" sarà l'unico intervento protocollato nel periodo di riferimento e sarà utilizzato durante l'intero studio.

Periodi di intervento

Dopo il periodo di riferimento, verrà implementato il primo regime di decolonizzazione. L'ordine dei regimi per terapia intensiva è deciso dalla randomizzazione. I tre regimi sono:

• Igiene orale alla clorexidina (CHX-Oro) con gel oromucosale alla clorexidina 1%.
• Decontaminazione orofaringea selettiva (SOD) con antibiotici. La SOD consiste nell'applicazione di una pasta contenente colistina, tobramicina in concentrazione del 2% e nistatina 1 x 10^5 unità.
• Decontaminazione digestiva selettiva (SDD), in cui una sospensione da 10 ml attraverso il sondino nasogastrico contenente 100 mg di colistina, 80 mg di tobramicina e nistatina 2 x 10^6 i.u. verrà aggiunto all'applicazione della pasta SOD.

Tutti i periodi di intervento durano 6 mesi e tutti i regimi vengono applicati quattro volte al giorno.

Contrariamente ad altri studi sulla SDD, la profilassi sistemica con Cefotaxime (o altre cefalosporine ad ampio spettro) non sarà implementata come parte della SDD.

Reclutamento dei pazienti

Tutti i pazienti in terapia intensiva ricevono cure standard e da loro vengono raccolti dati personali minori resi anonimi. Una volta al mese, le colture di prevalenza puntuale vengono raccolte dai pazienti in terapia intensiva in quel giorno.

I pazienti idonei in terapia intensiva - in aggiunta a quanto sopra indicato - riceveranno uno degli interventi e saranno sottoposti a campionamento di sorveglianza. Vengono raccolti più dati personali anonimizzati (inclusi alcuni risultati di cultura clinica).

Esiste una rinuncia al consenso informato, ma i pazienti possono rinunciare alla raccolta dei dati.

Campionamento della cultura

Le colture a prevalenza puntuale vengono prelevate una volta al mese da ogni paziente presente in terapia intensiva in quel momento. Questi includono un tampone rettale e un campione respiratorio e servono allo scopo di monitorare e valutare i cambiamenti ecologici durante tutti i regimi.

Le colture di sorveglianza vengono prelevate due volte alla settimana dai pazienti inclusi e includono anche un tampone rettale e un campione respiratorio. I campioni vengono raccolti per misurare l'effetto del trattamento.

Infine, i risultati di colture regolarmente ottenute per scopi clinici (campioni di sangue e respiratori) saranno registrati per misurare l'effetto del trattamento.

Raccolta dati

La raccolta dei dati può essere eseguita con due metodi. Tutti i dati saranno "anonimizzati" ricodificando l'identificativo del paziente (ID) in un ID del paziente dello studio e rimuovendo i loro identificatori personali.

1. All'interno di "Research Online" è stato progettato un modulo di segnalazione elettronica basato sul web (ECRF). Questo sistema soddisfa tutti i requisiti secondo gli standard ICH-GCP (International Conference on Harmonization Good Clinical Practice) per l'inserimento elettronico dei dati in relazione alla salvaguardia dell'integrità dei dati e alle normative sulla sicurezza dei dati.
2. L'estrazione automatica dei dati dai fascicoli elettronici dei dati dei pazienti può essere eseguita se tecnicamente possibile senza danneggiare la privacy dei pazienti.

Dizionario dei dati

• I dati di tutti i pazienti ricoverati in terapia intensiva includono sesso, età, punteggio di gravità della malattia, data di ricovero/dimissione, ventilazione meccanica (sì/no) e durata, sopravvivenza in terapia intensiva.
• I dati dei pazienti inclusi includono inoltre: data del ricovero ospedaliero, luogo prima del ricovero, motivo del ricovero in terapia intensiva, malattia acuta (sì/no), siti di insufficienza d'organo, uso di antibiotici al momento del ricovero in terapia intensiva (sì/no), comorbidità, dati sulla ventilazione, disposizione a 28 giorni dopo il ricovero in terapia intensiva, alla dimissione in terapia intensiva e alla dimissione dall'ospedale, precauzioni di isolamento.
• I dati colturali includono i risultati dei campioni clinici respiratori e del sangue e le colture di sorveglianza dei pazienti inclusi e le colture a prevalenza puntuale (mensili) di tutti i pazienti.
• L'uso di antibiotici a livello di reparto verrà registrato per periodo di studio.

Calcolo della dimensione del campione

In uno studio di terapia intensiva SDD olandese, il tasso di mortalità al giorno 28 durante il periodo basale era del 27,5% (3). Assumendo un basso livello di effetti a grappolo, sono necessari 2016 pazienti in ciascuna fase per dimostrare una riduzione relativa del 10% della mortalità a 28 giorni rispetto a Standard Care (alfa=0,05; beta=0,8). Intendiamo includere 2700 pazienti per braccio. Il margine di 600 pazienti per braccio è incluso per consentire l'aggiustamento per le differenze nelle caratteristiche basali in un modello di regressione logistica a effetti casuali, se necessario, o per includere gli effetti cluster. Da notare che, supponendo che la mortalità al giorno 28 nelle cure standard sia del 27%, la riduzione assoluta che può essere dimostrata è del 2,7%. I dati sulla mortalità al giorno 28 saranno derivati ​​dai dati clinici ottenuti come parte delle cure standard di routine.

PIANO DI ANALISI STATISTICA (aggiornato ottobre 2017)

INTRODUZIONE.

L'analisi determinerà l'effetto di ciascun intervento sull'insorgenza di batteriemia, la sopravvivenza del paziente, i tassi di colonizzazione e l'uso di antibiotici. L'analisi statistica dell'obiettivo primario e degli obiettivi secondari relativi a mortalità, batteriemia e colonizzazione a livello di reparto con batteri resistenti agli antibiotici terrà conto del clustering a livello di terapia intensiva e i metodi statistici utilizzati sono descritti in dettaglio di seguito. L'uso di antibiotici sarà una statistica descrittiva.

Tutti i dati disponibili sulla colonizzazione dei pazienti con MDR-GNB (sia dallo screening che dalle colture cliniche) saranno utilizzati per determinare, nel modo più accurato possibile, lo stato di colonizzazione da beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) di ciascun paziente in ogni giorno dello studio. Saranno quantificate le capacità di trasmissione nosocomiale (valori RA) per diverse specie di MDR-GNB durante i regimi di studio. Come obiettivo secondario, i valori RA specie-specifici saranno confrontati tra reparti. I dati disponibili saranno utilizzati per quantificare l'incidenza della trasmissione incrociata in entrambi i periodi di studio, utilizzando sofisticati approcci di modellazione.

Gli investigatori e lo staff di R-GNOSIS faranno ogni tentativo per raccogliere dati completi da tutti i soggetti arruolati nello studio. Ove possibile, verrà utilizzata l'estrazione automatica dei dati dai sistemi informativi ospedalieri (senza rivelare gli identificatori del paziente). Ci saranno contatti regolari tra il centro di coordinamento dello studio e i siti di studio per tracciare e recuperare i dati mancanti. Se i risultati della coltura vengono inavvertitamente persi, tali dati verranno trattati come mancanti in modo casuale. Tutte le analisi inferenziali saranno basate sui dati disponibili.

Il piano dettagliato di analisi statistica è stato stabilito prima del blocco del database ed è diviso in due parti.

PARTE 1: Risultati clinici (dati del paziente)

I dati

L'analisi dei dati verrà eseguita su tutti i pazienti inclusi durante il periodo basale, le ultime 2 settimane dei periodi di wash-out/in e quelli inclusi durante uno dei tre periodi di intervento. Due ricoveri in terapia intensiva dello stesso paziente con meno di 3 giorni di intervallo verranno uniti e analizzati come un ricovero in terapia intensiva.

Verranno create le seguenti coorti per l'analisi dei seguenti risultati clinici:

1. Coorte "Ricoveri in ICU": batteriemia acquisita in ICU, sopravvivenza in ICU.
2. Coorte "Ricoveri ospedalieri": Sopravvivenza ospedaliera
3. Coorte "primi ricoveri in terapia intensiva", esclusi i ricoveri in terapia intensiva entro 30 giorni dalla precedente dimissione dall'ICU: sopravvivenza a 28 giorni

Dati mancanti.

I dati mancanti verranno recuperati ove possibile, dopodiché verrà eseguita un'analisi completa del caso.

Modelli statistici.

Per adeguarsi al potenziale bias di selezione in questo gruppo di studi randomizzati con crossover (senza accecamento), l'analisi statistica verrà eseguita utilizzando una stima doppiamente robusta. [Funk MJ et al. Am J Epidemiol 2011]

Modello di punteggio di propensione.

Il modello del punteggio di propensione includerà i seguenti elementi confondenti selezionati a priori:

• Età
• Genere
• Gravità della malattia (punteggio APACHE II o SAPS II)
• Uso di antibiotici al momento del ricovero in terapia intensiva
• Posizione precedente prima del ricovero in terapia intensiva
• Tipo di ricovero (medico/chirurgico/traumatico)
• Punteggio di comorbilità di Charlson
• Ospedale di reclutamento (ospedale) Poiché due diversi metodi di punteggio, APACHE II o SAPS II, sono stati utilizzati per determinare la gravità della malattia da diversi ospedali, verranno adattati due modelli di punteggio di propensione separati (uno per gli ospedali che hanno registrato APACHE II e uno per gli ospedali che registrato SAPS II).

Questi modelli di punteggio di propensione verranno inseriti nella coorte "ricoveri in terapia intensiva" utilizzando il pacchetto R "twang". [McCaffrey StatMed. 2013] Questo pacchetto utilizza tecniche di apprendimento automatico di modelli potenziati generalizzati per calcolare i pesi per ciascun paziente. I pesi risultanti rappresentano la probabilità inversa per un paziente di essere incluso nel braccio basale, CHX, SOD o SDD e verranno utilizzati per pesare i dati nei modelli di esito, creando pseudo-popolazioni con una distribuzione uguale delle covariate specificate rispetto al trattamento gruppi.

Modelli di risultato.

Verranno adattati modelli separati per endpoint, come specificato nella tabella 1. Tutti i modelli includeranno i pesi di probabilità inversa, i fattori confondenti inclusi nel modello del punteggio di propensione e la conformità media all'igiene delle mani per periodo di studio per ospedale (la conformità all'igiene delle mani potrebbe differire per periodo di studio e fungere da fattore di confusione su tutti i risultati) per ottenere risultati doppiamente robusti stimatori. Una variabile fittizia che indica la misura della gravità della malattia (APACHE II o SAPS II) sarà inclusa come interazione con la gravità della malattia standardizzata per superare diversi ospedali che hanno registrato misure diverse. Inoltre, verranno presi in considerazione due livelli di clustering, come segue:

• Ospedale di reclutamento: effetto fisso, riconoscendo che il rischio di esito varia a seconda dell'ospedale
• Periodo di cluster (es. periodi 1-4 per ospedale): intercettazione casuale, riconoscendo che i pazienti reclutati in periodi diversi all'interno degli ospedali possono essere più simili per quanto riguarda il rischio di esito.

Tabella 1. Modelli di risultato per endpoint

• Batteriemia acquisita in terapia intensiva Modello: rischio proporzionale di Cox (rapporto di rischio) Endpoint concorrenti: dimissione in terapia intensiva, decesso in terapia intensiva
• Modello di sopravvivenza in terapia intensiva: rischio proporzionale di Cox (rapporto di rischio) Endpoint competitivo: dimissione in terapia intensiva
• Modello di sopravvivenza in terapia intensiva: rischio proporzionale di Cox (rapporto di rischio) Endpoint competitivo: dimissione dall'ospedale
• Sopravvivenza a 28 giorni Modello: modello lineare generalizzato (odds ratio) Famiglia: (quasi)binominale Link: logit

I risultati saranno presentati come rapporti di rischio o rapporti di probabilità con 95%-CI. R e STATA verranno utilizzati per eseguire le analisi sopra specificate.

Analisi di sensibilità.

Poiché l'ammissibilità in questo studio randomizzato a cluster aperto è stata definita come "Lunghezza prevista di MV> 24 ore", potrebbe essersi verificato un errore di selezione (come discusso in "aggiustamento di confusione"). Per quantificare questo potenziale bias verrà eseguita un'analisi di sensibilità in cui i pazienti che hanno lasciato l'ICU entro 2 giorni dall'inclusione nello studio sono esclusi, in quanto questi pazienti non potrebbero raggiungere l'endpoint primario della batteriemia acquisita in ICU (che richiede almeno tre giorni in ICU) .

Analisi esplorativa.

Come analisi esplorativa, l'effetto del trattamento sulla sopravvivenza a 28 giorni e sulla batteriemia acquisita in terapia intensiva per terapia intensiva sarà visualizzato in Forest plot, in cui le unità di terapia intensiva sono classificate in base alla prevalenza di batteriemia con microrganismi altamente resistenti (HRMO) durante il periodo di riferimento.

PARTE 2: Resistenza agli antibiotici (dati a livello di reparto)

I dati.

Gli screening mensili di prevalenza puntuale su entrambi i pazienti inclusi e non inclusi saranno analizzati su due livelli, ciascuno includendo i risultati per i singoli HRMO (ad es. GNB resistente ai carbapenemi, MRSA, ecc.) e l'aggregato "qualsiasi HRMO".

1. Coorte "vie respiratorie"
2. Coorte "apparato digerente"

Dati mancanti.

Se un paziente o un tratto non è stato campionato, sarà escluso dall'analisi (e dal denominatore). Se mancava un risultato di sensibilità agli antibiotici, il risultato di sensibilità più elevato dalla stessa specie nello stesso tratto 7 giorni prima o dopo la data di prevalenza puntuale veniva "imputato", se disponibile. La completezza del test di sensibilità verrà riportata come statistica descrittiva.

Poiché le misurazioni mensili della prevalenza puntuale vengono effettuate in giorni fissi (ad es. primo lunedì, eccezioni occasionali accettate) su tutti i pazienti presenti in reparto (sia inclusi che non inclusi) non ci aspettiamo bias dovuti all'inclusione selettiva per periodo di studio (come nell'analisi degli esiti clinici).

Modelli finali.

Eseguiremo analisi di regressione logistica con un collegamento log per ciascun endpoint e includeremo i termini per l'andamento temporale sottostante per ospedale (mesi dall'inizio dello studio * ospedale) e l'andamento temporale per intervento (mesi dall'inizio del periodo di studio * periodo di studio) e correggeremo per misurazioni ripetute sullo stesso paziente (errori standard corretti con stimatore sandwich). I risultati saranno presentati come rapporto di rischio con 95%-CI.

Piano di garanzia della qualità e della sicurezza

La qualità dello studio sarà assicurata da due metodi.

1. Un comitato per la sicurezza esterno (SCom) composto da tre esperti ha l'obiettivo di salvaguardare la sicurezza ecologica durante lo studio. Durante i periodi di intervento (CHX-Oro, SOD, SDD), lo SCom emetterà raccomandazioni per continuare o interrompere lo studio su base trimestrale (trimestrale), sulla base dei risultati delle colture mensili di prevalenza puntuale e del contributo delle ICU partecipanti.

   La principale misura di sicurezza per rilevare un aumento di batteri resistenti ai farmaci antimicrobici è l'esecuzione di colture a prevalenza puntuale in tutti i pazienti nelle unità di terapia intensiva partecipanti. Lo scopo di queste colture è valutare e garantire la sicurezza ecologica. L'analisi rileverà qualsiasi isolato di batteri gram-negativi resistenti a più farmaci (MDR-GNB), enterococchi resistenti alla vancomicina (VRE) o Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA). Verrà inoltre testata la suscettibilità di /MDR-GNB alla colistina, entrambe utilizzate in SDD e SOD. In questo modo, qualsiasi aumento del numero di isolati resistenti verrà rilevato precocemente.

2. Sono state sviluppate linee guida per la segnalazione di sospette reazioni avverse gravi inattese (SUSAR). Nei pazienti in terapia intensiva, la comorbilità e la storia naturale della malattia critica sottostante possono causare eventi che soddisferebbero la definizione di eventi avversi (gravi). Dato il verificarsi naturale di questi eventi e il basso rischio di reazioni avverse al farmaco sulla base dell'ampia esperienza con l'attuale farmaco in studio, verranno registrati solo i seguenti eventi avversi:

   1. Eventi avversi possibilmente correlati al farmaco (come giudicato dal giudizio medico e scientifico) E
   2. Considerato serio dal giudizio medico o scientifico (come giudicato dallo sperimentatore o dal medico curante) E
   3. Non fa parte della storia naturale della malattia critica sottostante

   Gli eventi avversi che soddisfano questi criteri devono essere segnalati dallo sperimentatore locale entro i seguenti limiti di tempo:

   • allo sperimentatore coordinatore entro 24 ore
   • all'Institutional Review Boar (IRB) accreditato che ha approvato il protocollo in quel paese (entro 7 giorni se l'evento è pericoloso per la vita o fatale, entro 15 giorni se l'evento non è pericoloso per la vita o fatale)
   • all'autorità competente di quel paese (entro 7 giorni se l'evento è pericoloso per la vita o mortale, entro 15 giorni se l'evento non è pericoloso per la vita o fatale)

3. È stato sviluppato un piano di monitoraggio, in cui:

   1. Lo SPONSOR compila un modulo di monitoraggio centrale per ciascun ospedale partecipante ogni tre 3 mesi. Questo modulo registra ad esempio la qualità dei dati trasferiti, il tasso di reclutamento e il verificarsi di problemi specifici del sito.
   2. Ogni ospedale partecipante compila un modulo di automonitoraggio del sito ogni tre mesi. Questo modulo registra la completezza dell'Investigator Site File, la completezza della responsabilità del farmaco e la corretta segnalazione di sospette reazioni avverse gravi inattese (SUSAR).