Effets écologiques des stratégies de décolonisation en soins intensifs (RGNOSIS)

Introduction

L'étude "R-GNOSIS : Effets écologiques des stratégies de décolonisation en soins intensifs" évalue trois interventions de décolonisation par rapport aux soins standard afin d'évaluer les effets écologiques à l'échelle de l'unité et de comparer leur efficacité.

Des études antérieures ont démontré que les interventions de décontamination étaient bénéfiques pour les patients individuels, mais influençaient également l'écologie de l'USI, affectant les patients qui ne reçoivent pas l'intervention. Il a été démontré que la décolonisation avec des antibiotiques réduisait la prévalence de bactéries résistantes pendant le traitement [de Smet et al. NEJM 2009]. La réduction de la présence de ces bactéries chez certains patients (qui sont décolonisés) réduit la transmission croisée et est donc bénéfique pour tous les patients de l'unité. Les stratégies de décolonisation représentent donc une population de l'unité de soins intensifs plutôt qu'une intervention individuelle des patients. À cet égard, l'étude représente un essai clinique randomisé en grappes qui nécessite que l'intervention soit entreprise sur l'ensemble de la population de soins intensifs [Edwards et al. BMJ 1999].

Comme les stratégies de décolonisation représentent une intervention écologique sur l'ensemble de la population en soins intensifs, tous les patients répondant aux critères d'inclusion/exclusion seront inclus dans l'étude conformément à l'approbation éthique de chaque pays participant. Chaque unité de soins intensifs participante utilisera trois stratégies de décolonisation dans un ordre aléatoire. Les interventions sont administrées quatre fois par jour à des patients ventilés jusqu'à l'extubation. Les interventions seront comparées à une période de référence de 6 mois composée uniquement de soins standard.

Procédures d'utilisation normalisées

Soins standards

La période de référence est la première période de 6 mois et sera utilisée pour mettre en œuvre les « soins standard » universels :

• Lavages corporels à la chlorhexidine à 2 % (CHX-BW) pour tous les patients en soins intensifs. CHX-BW garantit une norme de soins de pointe pour prévenir le transport et la transmission de bactéries gram positives (résistantes) résidant couramment sur la surface du corps, telles que Staphylococcus aureus et les entérocoques.
• Un programme d'amélioration de l'hygiène des mains (HHIP) basé sur le programme conçu par l'Organisation mondiale de la santé (OMS). La mise en œuvre du programme d'hygiène des mains dérivé du programme d'hygiène des mains de l'OMS garantit une norme de soins de pointe pour la prévention de la transmission de tous les agents pathogènes concernés.
• Les soins oropharyngés standard consistent en un lavage buccal avec de l'eau stérile (3 à 4 fois par jour) et une brosse à dents deux fois par jour.

Les « soins standard » seront la seule intervention protocolisée dans la période de référence et seront utilisés tout au long de l'étude.

Périodes d'intervention

Après la période de référence, le premier régime de décolonisation sera mis en œuvre. L'ordre des régimes par unité de soins intensifs est décidé par randomisation. Les trois régimes sont :

• Soin buccal à la chlorhexidine (CHX-Oro) avec gel buccal à la chlorhexidine à 1 %.
• Décontamination oropharyngée sélective (SOD) avec des antibiotiques. La SOD consiste en l'application d'une pâte contenant de la colistine, de la tobramycine à une concentration de 2 % et de la nystatine 1 x 10^5 unités.
• Décontamination digestive sélective (SDD), dans laquelle une suspension de 10 ml par sonde nasogastrique contenant 100 mg de colistine, 80 mg de tobramycine et de nystatine 2 x 10^6 i.u. sera ajouté à l'application de la pâte SOD.

Toutes les périodes d'intervention durent 6 mois et tous les régimes sont appliqués quatre fois par jour.

Contrairement à certaines autres études SDD, la prophylaxie systémique avec Cefotaxime (ou d'autres céphalosporines à large spectre) ne sera pas mise en œuvre dans le cadre du SDD.

Recrutement des patients

Tous les patients de l'unité de soins intensifs reçoivent des soins standard et des données personnelles anonymisées mineures sont collectées auprès d'eux. Une fois par mois, des cultures de prévalence ponctuelle sont recueillies auprès des patients dans l'unité de soins intensifs ce jour-là.

Les patients éligibles aux soins intensifs - en plus de ceux mentionnés ci-dessus - recevront l'une des interventions et subiront un échantillonnage de surveillance. Davantage de données personnelles anonymisées sont collectées (y compris certains résultats de culture clinique).

Une dispense de consentement éclairé est en place, mais les patients peuvent refuser la collecte de données.

Échantillonnage des cultures

Des cultures de prévalence ponctuelle sont prélevées une fois par mois sur chaque patient présent à l'USI à ce moment-là. Ceux-ci comprennent un écouvillon rectal et un échantillon respiratoire et servent à surveiller et à évaluer les changements écologiques au cours de tous les régimes.

Des cultures de surveillance sont prélevées deux fois par semaine sur les patients inclus et comprennent également un prélèvement rectal et un prélèvement respiratoire. Les échantillons sont prélevés pour mesurer l'effet du traitement.

Enfin, les résultats des cultures régulièrement obtenues à des fins cliniques (prélèvements sanguins et respiratoires) seront enregistrés pour mesurer l'effet du traitement.

Collecte de données

La collecte de données peut être effectuée par deux méthodes. Toutes les données seront "anonymisées" en recodant l'identifiant du patient (ID) en un identifiant de patient de l'étude et en supprimant leurs identifiants personnels.

1. Un formulaire électronique de rapport de cas (ECRF) basé sur le Web a été conçu dans "Research Online". Ce système répond à toutes les exigences des normes de la Conférence internationale sur l'harmonisation des bonnes pratiques cliniques (ICH-GCP) pour la saisie électronique des données en ce qui concerne la sauvegarde de l'intégrité des données et les réglementations sur la sécurité des données.
2. L'extraction automatique des données des dossiers électroniques de données des patients peut être effectuée si cela est techniquement possible sans porter atteinte à la vie privée des patients.

Dictionnaire de données

• Les données de tous les patients admis en USI incluent le sexe, l'âge, le score de gravité de la maladie, la date d'admission/de sortie, la ventilation mécanique (oui/non) et la durée, la survie en USI.
• Les données des patients inclus incluent en outre : la date d'admission à l'hôpital, le lieu avant l'admission, la raison de l'admission en USI, la maladie aiguë (oui/non), les sites de défaillance d'organe, l'utilisation d'antibiotiques lors de l'admission en USI (oui/non), la comorbidité, les données de ventilation, disposition à 28 jours après l'admission en USI, à la sortie de l'USI et à la sortie de l'hôpital, précautions d'isolement.
• Les données de culture comprennent les résultats des échantillons cliniques respiratoires et sanguins et des cultures de surveillance des patients inclus et des cultures de prévalence ponctuelle (mensuelles) de tous les patients.
• L'utilisation d'antibiotiques au niveau du service sera enregistrée par période d'étude.

Calcul de la taille de l'échantillon

Dans un essai néerlandais de soins intensifs SDD, le taux de mortalité au jour 28 pendant la période de référence était de 27,5 % (3). En supposant un faible niveau d'effets de grappe, 2016 patients sont nécessaires dans chaque phase pour démontrer une réduction relative de 10 % de la mortalité au jour 28 par rapport aux soins standard (alpha = 0,05 ; bêta=0,8). Nous avons l'intention d'inclure 2700 patients par bras. La marge de 600 patients par bras est incluse pour permettre un ajustement des différences dans les caractéristiques de base dans un modèle de régression logistique à effets aléatoires si nécessaire, ou pour inclure des effets de grappe. Il convient de noter qu'en supposant que la mortalité au jour 28 dans les soins standard est de 27 %, la réduction absolue qui peut être démontrée est de 2,7 %. Les données sur la mortalité au jour 28 seront dérivées des données cliniques obtenues dans le cadre des soins standard de routine.

PLAN D'ANALYSE STATISTIQUE (mise à jour octobre 2017)

INTRODUCTION.

L'analyse déterminera l'effet de chaque intervention sur la survenue de bactériémies, la survie des patients, les taux de colonisation et l'utilisation d'antibiotiques. L'analyse statistique de l'objectif principal et des objectifs secondaires concernant la mortalité, la bactériémie et la colonisation au niveau du service par des bactéries résistantes aux antibiotiques tiendra compte du regroupement au niveau de l'USI et les méthodes statistiques utilisées sont décrites en détail ci-dessous. L'utilisation d'antibiotiques sera une statistique descriptive.

Toutes les données disponibles sur la colonisation des patients par MDR-GNB (à la fois du dépistage et des cultures cliniques) seront utilisées pour déterminer, aussi soigneusement que possible, le statut de colonisation par la bêta-lactamase à spectre étendu (BLSE) de chaque patient chaque jour de l'étude. Les capacités de transmission nosocomiales (valeurs RA) pour différentes espèces de MDR-GNB pendant les régimes d'étude seront quantifiées. Comme objectif secondaire, les valeurs de PR spécifiques à l'espèce seront comparées entre les quartiers. Les données disponibles seront utilisées pour quantifier les incidences de la transmission croisée au cours des deux périodes d'étude, à l'aide d'approches de modélisation sophistiquées.

Les enquêteurs et le personnel de R-GNOSIS feront tout leur possible pour collecter des données complètes auprès de tous les sujets inscrits à l'étude. Dans la mesure du possible, l'extraction automatique des données des systèmes d'information hospitaliers sera utilisée (sans divulguer les identifiants des patients). Il y aura un contact régulier entre le centre de coordination de l'étude et les sites d'étude pour suivre et récupérer les données manquantes. Si les résultats de la culture sont perdus par inadvertance, ces données seront traitées comme manquantes au hasard. Toutes les analyses inférentielles seront basées sur les données disponibles.

Le plan d'analyse statistique détaillé a été établi avant le verrouillage de la base de données et est divisé en deux parties.

PARTIE 1 : Résultats cliniques (données des patients)

Les données

L'analyse des données sera effectuée sur tous les patients inclus pendant la période de référence, les 2 dernières semaines des périodes de sevrage/entrée et ceux inclus pendant l'une des trois périodes d'intervention. Deux admissions en USI du même patient avec moins de 3 jours d'intervalle seront fusionnées et analysées comme une seule admission en USI.

Les cohortes suivantes seront constituées pour l'analyse des résultats cliniques suivants :

1. Cohorte "USI-admissions" : bactériémie acquise en USI, survie en USI.
2. Cohorte "Hospital-admissions": Survie hospitalière
3. Cohorte "premières admissions en USI", à l'exclusion des réadmissions en USI dans les 30 jours suivant la sortie précédente en USI : survie à 28 jours

Données manquantes.

Les données manquantes seront récupérées dans la mesure du possible, après quoi une analyse de cas complète sera effectuée.

Modèles statistiques.

Pour ajuster le biais de sélection potentiel dans ces essais randomisés en grappes avec croisement (sans mise en aveugle), l'analyse statistique sera effectuée à l'aide d'une estimation doublement robuste. [Funk MJ et al. Am J Epidémiol 2011]

Modèle de score de propension.

Le modèle de score de propension comprendra les facteurs de confusion sélectionnés a priori suivants :

• Âge
• Le genre
• Gravité de la maladie (score APACHE II ou SAPS II)
• Utilisation d'antibiotiques lors de l'admission aux soins intensifs
• Emplacement antérieur avant l'admission aux soins intensifs
• Type d'admission (médicale/chirurgicale/traumatologique)
• Score de comorbidité de Charlson
• Hôpital de recrutement (hôpital) Comme deux méthodes de notation différentes, APACHE II ou SAPS II, ont été utilisées pour déterminer la gravité de la maladie par différents hôpitaux, deux modèles de score de propension distincts seront ajustés (un pour les hôpitaux qui ont enregistré APACHE II et un pour les hôpitaux qui enregistré SAPS II).

Ces modèles de score de propension seront ajustés dans la cohorte "ICU-admissions" en utilisant le R-package "twang". [McCaffrey Stat Med. 2013] Ce package utilise des techniques d'apprentissage automatique de modèles boostés généralisés pour calculer les poids de chaque patient. Les poids résultants représentent l'inverse de la probabilité qu'un patient soit inclus dans le bras de référence, CHX, SOD ou SDD et seront utilisés pour pondérer les données dans les modèles de résultats, créant ainsi des pseudo-populations avec une distribution égale des covariables spécifiées sur le traitement. groupes.

Modèles de résultats.

Des modèles distincts seront installés par point final, comme spécifié dans le tableau 1. Tous les modèles incluront les pondérations de probabilité inverses, les facteurs de confusion inclus dans le modèle de score de propension et la conformité moyenne à l'hygiène des mains par période d'étude et par hôpital (la conformité à l'hygiène des mains peut différer par période d'étude et agir comme un facteur de confusion sur tous les résultats) pour obtenir une double robustesse estimateurs. Une variable fictive indiquant la mesure de la gravité de la maladie (APACHE II ou SAPS II) sera incluse en tant qu'interaction avec la gravité standardisée de la maladie pour surmonter différents hôpitaux ayant enregistré différentes mesures. De plus, deux niveaux de clustering seront pris en compte, comme suit :

• Hôpital de recrutement : effet fixe, reconnaissant que le risque de résultat diffère selon l'hôpital
• Période de grappe (c'est-à-dire périodes 1 à 4 par hôpital) : interception aléatoire, reconnaissant que les patients recrutés à différentes périodes au sein des hôpitaux peuvent être plus similaires en ce qui concerne le risque de résultat.

Tableau 1. Modèles de résultats par point final

• Bactériémie acquise en unité de soins intensifs Modèle : risque proportionnel de Cox (risque relatif) Critères d'évaluation concurrents : sortie de l'unité de soins intensifs, décès en soins intensifs
• Modèle de survie en USI : risque proportionnel de Cox (risque relatif) Critère d'évaluation concurrent : sortie en USI
• Modèle de survie en soins intensifs : risque proportionnel de Cox (risque relatif) Critère d'évaluation concurrent : sortie d'hôpital
• Survie à 28 jours Modèle : modèle linéaire généralisé (odds ratio) Famille : (quasi)binominale Lien : logit

Les résultats seront présentés sous forme de rapports de risque ou de rapports de cotes avec un IC à 95 %. R et STATA seront utilisés pour effectuer les analyses spécifiées ci-dessus.

Analyse de sensibilité.

Comme l'éligibilité dans cette étude ouverte randomisée en grappes a été définie comme « durée prévue de la VM > 24 h », un biais de sélection peut s'être produit (comme indiqué dans la section « ajustement de confusion »). Pour quantifier ce biais potentiel, une analyse de sensibilité sera effectuée dans laquelle les patients qui ont quitté l'USI dans les 2 jours suivant l'inclusion dans l'étude sont exclus, car ces patients n'ont pas pu atteindre le critère d'évaluation principal de la bactériémie acquise en USI (qui nécessite au moins trois jours en USI) .

Analyse exploratoire.

En tant qu'analyse exploratoire, l'effet du traitement sur la survie à 28 jours et la bactériémie acquise en USI par USI seront visualisés dans des parcelles de forêt, dans lesquelles les USI sont classées en fonction de la prévalence de la bactériémie avec des micro-organismes hautement résistants (HRMO) au cours de la période de référence.

PARTIE 2 : Résistance aux antibiotiques (données au niveau du service)

Les données.

Les dépistages mensuels de la prévalence ponctuelle sur les patients inclus et non inclus seront analysés à deux niveaux, chacun incluant les résultats pour chaque HRMO (par ex. GNB résistant aux carbapénèmes, SARM, etc.) et l'agrégat "tout HRMO".

1. Cohorte "voies respiratoires"
2. Cohorte "tube digestif"

Données manquantes.

Si un patient ou un tractus n'a pas été échantillonné, il sera exclu de l'analyse (et du dénominateur). Si un résultat de sensibilité aux antibiotiques manquait, le résultat de sensibilité le plus élevé de la même espèce dans le même tractus 7 jours avant ou après la date de prévalence ponctuelle était "imputé", s'il était disponible. L'exhaustivité des tests de sensibilité sera rapportée sous forme de statistique descriptive.

Étant donné que les mesures mensuelles de la prévalence ponctuelle sont prises à des jours fixes (c'est-à-dire premier lundi, exceptions occasionnelles acceptées) sur tous les patients présents dans le service (inclus et non inclus), nous ne nous attendons pas à un biais dû à l'inclusion sélective par période d'étude (comme dans l'analyse des résultats cliniques).

Modèles finaux.

Nous effectuerons des analyses de régression logistique avec un lien logarithmique pour chaque critère d'évaluation et inclurons des termes pour la tendance temporelle sous-jacente par hôpital (mois depuis le début de l'étude * hôpital) et la tendance temporelle par intervention (mois depuis le début de la période d'étude * période d'étude) et corriger pour des mesures répétées sur le même patient (erreurs standard corrigées avec estimateur sandwich). Les résultats seront présentés sous forme de risque relatif avec un IC à 95 %.

Plan d'assurance qualité et sécurité

La qualité de l'étude sera assurée par deux méthodes.

1. Un comité de sécurité externe (SCom) composé de trois experts a pour objectif de veiller à la sécurité écologique pendant l'étude. Pendant les périodes d'intervention (CHX-Oro, SOD, SDD), le SCom émettra des recommandations pour poursuivre ou arrêter l'étude sur une base trimestrielle (trois mois), sur la base des résultats des cultures mensuelles de prévalence ponctuelle et des contributions des USI participantes.

   La principale mesure de sécurité pour détecter une augmentation des bactéries résistantes aux antimicrobiens consiste à effectuer des cultures à prévalence ponctuelle chez tous les patients des unités de soins intensifs participantes. Le but de ces cultures est d'évaluer et d'assurer la sécurité écologique. L'analyse détectera tous les isolats de bactéries Gram négatives multirésistantes (MDR-GNB), d'entérocoques résistants à la vancomycine (ERV) ou de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM). De plus, la sensibilité de /MDR-GNB à la colistine, toutes deux utilisées dans le SDD et le SOD, sera testée. De cette façon, toute augmentation du nombre d'isolats résistants sera détectée tôt.

2. Des lignes directrices pour le signalement des effets indésirables graves inattendus suspectés (SUSAR) ont été élaborées. Chez les patients en soins intensifs, la comorbidité et l'histoire naturelle de la maladie grave sous-jacente peuvent provoquer des événements qui répondraient à la définition d'événements indésirables (graves). Compte tenu de la survenue naturelle de ces événements et du faible risque de réactions indésirables aux médicaments sur la base de la vaste expérience avec le médicament à l'étude actuel, seuls les événements indésirables suivants seront enregistrés :

   1. Événements indésirables possiblement liés au médicament (selon un jugement médical et scientifique) ET
   2. Considéré comme grave par un jugement médical ou scientifique (tel que jugé par l'investigateur ou le médecin traitant) ET
   3. Ne fait pas partie de l'histoire naturelle de la maladie grave sous-jacente

   Les événements indésirables répondant à ces critères doivent être signalés par l'investigateur local dans les délais suivants :

   • à l'enquêteur coordonnateur dans les 24 heures
   • à l'Institutional Review Boar (IRB) accrédité qui a approuvé le protocole dans ce pays (dans les 7 jours si l'événement met la vie en danger ou est mortel, dans les 15 jours si l'événement n'est pas mortel ou ne met pas la vie en danger)
   • à l'autorité compétente de ce pays (dans les 7 jours si l'événement met la vie en danger ou est mortel, dans les 15 jours si l'événement n'est pas mortel ou ne met pas la vie en danger)

3. Un plan de surveillance a été élaboré, dans lequel :

   1. Le PARRAIN remplit une fiche de suivi centralisée pour chaque hôpital participant tous les 3 3 mois. Ce formulaire enregistre par exemple la qualité des données transférées, le taux de recrutement et l'apparition de problèmes spécifiques au site.
   2. Chaque hôpital participant remplit tous les trois mois une fiche d'auto-surveillance du site. Ce formulaire enregistre l'exhaustivité du dossier du site de l'investigateur, l'exhaustivité de la responsabilité des médicaments et le signalement correct des effets indésirables graves inattendus suspectés (SUSAR).