Dekolonisaatiostrategioiden ekologiset vaikutukset tehohoidossa (RGNOSIS)

Johdanto

"R-GNOSIS: Dekolonisaatiostrategioiden ekologiset vaikutukset tehohoidossa" -tutkimuksessa arvioidaan kolme dekolonisaatiointerventiota tavanomaiseen hoitoon verrattuna, jotta voidaan arvioida yksikön laajuisia ekologisia vaikutuksia ja vertailla tehokkuutta.

Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että dekontaminaatiotoimenpiteet olivat hyödyllisiä yksittäisille potilaille, mutta ne vaikuttavat myös teho-osaston ekologiaan, vaikuttaen potilaisiin, jotka eivät saa interventiota. Dekolonisoinnin antibiooteilla on osoitettu vähentävän resistenttien bakteerien esiintyvyyttä hoidon aikana [de Smet et ai. NEJM 2009]. Näiden bakteerien esiintymisen vähentäminen joillakin potilailla (jotka ovat dekolonisoituneet), vähentää ristikkäistartuntaa ja on siksi hyödyllinen kaikille yksikön potilaille. Siten dekolonisaatiostrategiat edustavat enemmän tehohoitoyksiköiden populaatiota kuin yksittäisen potilaan interventiota. Tältä osin tutkimus edustaa satunnaistettua kliinistä klusteriklusteritutkimusta, joka vaatii interventiota koko teho-osastolle [Edwards et al. BMJ 1999].

Koska dekolonisaatiostrategiat edustavat ekologista interventiota koko tehohoitoväestölle, kaikki potilaat, jotka täyttävät sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit, otetaan mukaan tutkimukseen kunkin osallistuvan maan eettisen hyväksynnän mukaisesti. Jokainen osallistuva teho-osasto käyttää kolmea dekolonisaatiostrategiaa satunnaisessa järjestyksessä. Interventioita annetaan neljä kertaa päivässä ventiloiduille potilaille ekstubaatioon asti. Interventioita verrataan 6 kuukauden perusjaksoon, joka koostuu vain normaalista hoidosta.

Vakiotoimintamenettelyt

Normaali hoito

Perusjakso on ensimmäinen 6 kuukauden jakso, ja sitä käytetään yleisen "tavanomaisen hoidon" toteuttamiseen:

• Klooriheksidiini 2 % kehon pesut (CHX-BW) kaikille teho-osastopotilaille. CHX-BW takaa huippuluokan hoitostandardin estämään kehon pinnalla yleisesti asuvien (resistenttien) grampositiivisten bakteerien, kuten Staphylococcus aureus ja Enterococci, kulkeutumisen ja leviämisen.
• Käsihygienian parantamisohjelma (HHIP), joka perustuu Maailman terveysjärjestön (WHO) suunnittelemaan ohjelmaan. WHO:n käsihygieniaohjelmasta johdetun käsihygieniaohjelman toteuttaminen takaa huipputason hoitotason kaikkien asiaankuuluvien patogeenien leviämisen ehkäisemisessä.
• Normaali suunielun hoito koostuu suun pesusta steriilillä vedellä (3-4 kertaa päivässä) ja hammasharjasta kahdesti päivässä.

"Normaalihoito" on ainoa protokolloitu interventio perusjaksolla, ja sitä käytetään koko tutkimuksen ajan.

Interventiojaksot

Perusjakson jälkeen toteutetaan ensimmäinen dekolonisaatio-ohjelma. Hoitojärjestys teho-osastoa kohden päätetään satunnaistamalla. Kolme hoito-ohjelmaa ovat:

• Klooriheksidiini-suunhoito (CHX-Oro) klooriheksidiini 1 % suumukosaaligeelillä.
• Selektiivinen orofaryngeaalinen dekontaminaatio (SOD) antibiooteilla. SOD koostuu tahnan levittämisestä, joka sisältää kolistiinia, tobramysiiniä 2 %:n pitoisuutena ja nystatiinia 1 x 10^5 yksikköä.
• Selektiivinen ruoansulatuskanavan dekontaminaatio (SDD), jossa 10 ml:n suspensio nenämahaletkun kautta sisältää 100 mg kolistiinia, 80 mg tobramysiiniä ja nystatiinia 2 x 10^6 i.u. lisätään SOD-pastan sovellukseen.

Kaikki interventiojaksot kestävät 6 kuukautta ja kaikkia hoitoja sovelletaan neljä kertaa päivässä.

Toisin kuin eräissä muissa SDD-tutkimuksissa, systeemistä ennaltaehkäisyä kefotaksiimilla (tai muilla laajakirjoisilla kefalosporiineilla) ei toteuteta osana SDD:tä.

Potilaiden rekrytointi

Kaikki teho-osastolla olevat potilaat saavat normaalia hoitoa ja heiltä kerätään vähäisiä anonymisoituja henkilötietoja. Kerran kuukaudessa pisteen esiintyvyyden viljelmät kerätään teho-osastolla samana päivänä olevilta potilailta.

Tehohoitoon kelpaavat potilaat - edellä mainittujen lisäksi - saavat yhden interventioista ja niille tehdään seurantanäytteet. Lisää anonymisoituja henkilötietoja kerätään (mukaan lukien jotkin kliinisen viljelyn tulokset).

Tietoon perustuvasta suostumuksesta luopuminen on voimassa, mutta potilaat voivat kieltäytyä tietojen keräämisestä.

Kulttuurinäytteenotto

Pisteprevalenssiviljelmät otetaan kerran kuukaudessa jokaiselta teho-osastolla sillä hetkellä olevalta potilaalta. Näihin kuuluvat peräsuolen vanupuikko ja hengitysnäyte, ja ne palvelevat ekologisten muutosten seurantaa ja arviointia kaikkien hoito-ohjelmien aikana.

Mukana olevilta potilailta otetaan seurantaviljelmiä kahdesti viikossa, ja niihin sisältyy myös peräsuolen näyte ja hengitysnäyte. Näytteet kerätään hoidon vaikutuksen mittaamiseksi.

Lopuksi tulokset säännöllisesti hankituista viljelmistä kliinisiä tarkoituksia varten (veri- ja hengitysnäytteet) kirjataan hoidon vaikutuksen mittaamiseksi.

Tiedonkeruu

Tiedonkeruu voidaan suorittaa kahdella tavalla. Kaikki tiedot "anonymisoidaan" koodaamalla potilastunniste (ID) uudelleen tutkimuspotilastunnukseksi ja poistamalla heidän henkilökohtaiset tunnisteensa.

1. Verkkopohjainen sähköinen tapausraporttilomake (ECRF) on suunniteltu "Research Online" -ohjelmaan. Tämä järjestelmä täyttää kaikki kansainvälisen hyvän kliinisen käytännön ICH-GCP (International Conference on Harmonization Good Clinical Practice) standardien mukaiset vaatimukset tietojen eheyden turvaamisen ja tietoturvamääräysten osalta.
2. Tietojen automaattinen poimiminen sähköisistä potilastietoaineistoista voidaan suorittaa, mikäli se on teknisesti mahdollista potilaan yksityisyyttä vahingoittamatta.

Data sanakirja

• Kaikkien teho-osastolle otettujen potilaiden tiedot sisältävät sukupuolen, iän, taudin vakavuuspisteet, vastaanotto-/poistumispäivämäärän, koneellisen ventilaation (kyllä/ei) ja keston, teho-osaston eloonjäämisen.
• Mukana olevien potilaiden tiedot sisältävät lisäksi: sairaalaan tulopäivä, paikka ennen vastaanottoa, teho-osastolle pääsyn syy, akuutti sairaus (kyllä/ei), elinten vajaatoiminnan paikat, antibioottien käyttö teho-osastolle (kyllä/ei), komorbiditeetti, hengitystiedot, sijoittelu 28 päivän kuluttua teho-osastolle saapumisesta, teho-osaston kotiuttamisen ja sairaalan kotiuttamisen jälkeen, eristämistä koskevat varotoimet.
• Viljelytiedot sisältävät tuloksia kliinisistä hengitys- ja verinäytteistä ja seurantaviljelmistä mukana olevilta potilailta ja pisteen esiintyvyysviljelmistä (kuukausittain) kaikilta potilailta.
• Osastotason antibioottien käyttö kirjataan tutkimusjaksoittain.

Otoskoon laskeminen

Hollantilaisessa SDD ICU -tutkimuksessa 28 päivän kuolleisuus perusjakson aikana oli 27,5 % (3). Olettaen, että klusterivaikutusten taso on alhainen, kussakin vaiheessa tarvitaan 2016 potilasta, jotta voidaan osoittaa 10 %:n suhteellinen vähennys päivän 28 kuolleisuudessa verrattuna Standard Care -hoitoon (alfa=0,05; beeta = 0,8). Aiomme ottaa mukaan 2700 potilasta käsiä kohti. 600 potilaan marginaali haaretta kohden on sisällytetty, jotta voidaan tarvittaessa mukauttaa perusominaisuuksien eroja satunnaisvaikutusten logistisessa regressiomallissa tai sisällyttää klusterivaikutukset. Huomionarvoista on, että jos 28. päivän kuolleisuus normaalihoidossa on 27 %, absoluuttinen vähennys, joka voidaan osoittaa, on 2,7 %. Päivän 28 kuolleisuustiedot johdetaan kliinisistä tiedoista, jotka on saatu osana rutiininomaista standardihoitoa.

TILASTOANALYYSISUUNNITELMA (päivitetty lokakuussa 2017)

JOHDANTO.

Analyysi määrittää kunkin toimenpiteen vaikutuksen bakteremian esiintymiseen, potilaan eloonjäämiseen, kolonisaatiomääriin ja antibioottien käyttöön. Ensisijaisten ja toissijaisten tavoitteiden tilastollinen analyysi koskien kuolleisuutta, bakteremiaa ja osastotason kolonisaatiota antibioottiresistenttien bakteerien kanssa ottaa huomioon teho-osaston tason klusteroinnin, ja käytetyt tilastolliset menetelmät kuvataan yksityiskohtaisesti alla. Antibioottien käyttö on kuvaava tilasto.

Kaikkia saatavilla olevia tietoja potilaiden kolonisaatiosta MDR-GNB:llä (sekä seulonnasta että kliinisistä viljelmistä) käytetään määrittämään mahdollisimman huolellisesti kunkin potilaan laajennetun spektrin beetalaktamaasin (ESBL) kolonisaatiostatus jokaisena tutkimuspäivänä. Erilaisten MDR-GNB-lajien sairaalahoitokapasiteetit (RA-arvot) kvantifioidaan tutkimusohjelmien aikana. Toissijaisena tavoitteena on lajikohtaisten RA-arvojen vertailu osastojen välillä. Saatavilla olevia tietoja käytetään ristikkäisen leviämisen ilmaantuvuuden kvantifiointiin molemmilla tutkimusjaksoilla käyttämällä kehittyneitä mallinnusmenetelmiä.

Tutkijat ja R-GNOSIS-henkilöstö tekevät kaikkensa kerätäkseen täydelliset tiedot kaikista tutkimukseen osallistuneista henkilöistä. Sairaalan tietojärjestelmistä käytetään mahdollisuuksien mukaan automaattista tiedonpoistoa (potilastunnuksia paljastamatta). Tutkimuskoordinointikeskuksen ja tutkimuspaikkojen välillä on säännöllinen yhteys puuttuvien tietojen jäljittämiseksi ja hakemiseksi. Jos viljelytulokset katoavat vahingossa, näitä tietoja käsitellään satunnaisesti puuttuvina. Kaikki päättelyanalyysit perustuvat saatavilla oleviin tietoihin.

Yksityiskohtainen tilastollinen analyysisuunnitelma on laadittu ennen tietokannan lukitsemista ja on jaettu kahteen osaan.

OSA 1: Kliiniset tulokset (potilastiedot)

Tiedot

Tietojen analysointi suoritetaan kaikille potilaille, jotka olivat mukana perusjakson aikana, viimeisten 2 viikon aikana pesu-/inventiojaksoista ja niille, jotka olivat mukana jommallakummalla kolmesta interventiojaksosta. Saman potilaan kaksi tehohoitovastaanottoa, joiden välillä on alle 3 päivää, yhdistetään ja analysoidaan yhdeksi teho-osastolle.

Seuraavat kohortit tehdään seuraavien kliinisten tulosten analysoimiseksi:

1. Kohortti "ICU-haku": teho-osastolla hankittu bakteremia, teho-osaston selviytyminen.
2. Kohortti "Sairaalahoito": Sairaalan selviytyminen
3. Kohortti "ensimmäiset tehohoitoyksiköt", ei sisällä uudelleenottoa tehoosastolle 30 päivän sisällä edellisen teho-osaston kotiuttamisen jälkeen: 28 päivän eloonjääminen

Puuttuvat tiedot.

Puuttuvat tiedot noudetaan mahdollisuuksien mukaan, minkä jälkeen suoritetaan täydellinen tapausanalyysi.

Tilastolliset mallit.

Tämän klusterin satunnaistettujen kokeiden risteytyksen (ilman sokaisua) mahdollistamiseksi valinnan poikkeaman korjaamiseksi tilastollinen analyysi suoritetaan käyttämällä kaksinkertaista vankkaa estimointia. [Funk MJ et ai. Am J Epidemiol 2011]

Taipumuspistemalli.

Taipumuspistemalli sisältää seuraavat etukäteen valitut sekatekijät:

• Ikä
• Sukupuoli
• Sairauden vakavuus (joko APACHE II tai SAPS II pisteet)
• Antibioottien käyttö teho-osastolle tullessa
• Aikaisempi sijainti ennen tehohoitoon pääsyä
• Pääsytyyppi (lääketieteellinen/kirurginen/trauma)
• Charlsonin komorbiditeettipisteet
• Rekrytointisairaala (sairaala) Koska eri sairaalat ovat käyttäneet kahta erilaista pisteytysmenetelmää, APACHE II:ta tai SAPS II:ta sairauden vakavuuden määrittämiseen, asennetaan kaksi erillistä taipumuspistemallia (yksi sairaaloille, jotka rekisteröivät APACHE II:n ja toinen sairaaloille, jotka kirjattu SAPS II).

Nämä taipumuspistemallit sovitetaan kohorttiin "ICU-pääsy" käyttämällä R-pakettia "twang". [McCaffrey Stat Med. 2013] Tämä paketti käyttää yleistettyjä tehostettuja mallien koneoppimistekniikoita laskeakseen painot jokaiselle potilaalle. Tuloksena saadut painot edustavat käänteistä todennäköisyyttä, että potilas sisällytetään lähtötilanteeseen, CHX-, SOD- tai SDD-haaraan, ja niitä käytetään tulosmalleissa olevien tietojen punnitsemiseen, jolloin luodaan näennäispopulaatioita, joissa määritetyt kovariaatit jakautuvat tasaisesti hoitoon. ryhmiä.

Tulosmallit.

Kuhunkin päätepisteeseen asennetaan erilliset mallit taulukon 1 mukaisesti. Kaikki mallit sisältävät käänteiset todennäköisyyspainot, taipumuspisteytysmalliin sisältyvät sekatekijät ja keskimääräisen käsihygienian noudattamisen tutkimusjaksoa kohden sairaalaa kohden (käsihygienian noudattaminen saattaa vaihdella tutkimusjaksoittain ja toimia hämmentäjänä kaikissa tuloksissa), jotta saadaan kaksinkertainen vahvuus. arvioijat. Taudin vakavuuden mittaa osoittava valemuuttuja (APACHE II tai SAPS II) sisällytetään vuorovaikutukseen standardoidun sairauden vaikeusasteen kanssa, jotta voidaan voittaa eri sairaalat, jotka ovat rekisteröineet erilaisia ​​mittauksia. Lisäksi kaksi klusterointitasoa otetaan huomioon seuraavasti:

• Rekrytointisairaala: kiinteä vaikutus, joka tunnustaa, että lopputuloksen riski vaihtelee sairaalakohtaisesti
• Klusterikausi (esim. jaksot 1-4 sairaalaa kohden): satunnainen sieppaus, jossa tunnustetaan, että eri ajanjaksoina sairaalassa rekrytoidut potilaat voivat olla samankaltaisempia lopputuloksen riskin suhteen.

Pöytä 1. Tulosmallit päätepistekohtaisesti

• Tehohoitoyksikön hankkima bakteremia Malli: Coxin suhteellinen vaara (hazard ratio) Kilpailevat päätepisteet: tehoosaston kotiuttaminen, kuolema teho-osastolla
• ICU-selviytymismalli: Cox-suhteellinen vaara (hazard ratio) Kilpaileva päätepiste: teho-osaston purkautuminen
• Tehohoitoyksikön selviytymismalli: Coxin suhteellinen vaara (hazard ratio) Kilpaileva päätepiste: sairaalasta kotiuttaminen
• 28 päivän selviytyminen Malli: yleinen lineaarinen malli (todennäköisyyssuhde) Perhe: (quasi)binomiaalinen Linkki: logit

Tulokset esitetään vaarasuhteina tai todennäköisyyksinä 95 % CI:llä. R:tä ja STATAa käytetään edellä määriteltyjen analyysien suorittamiseen.

Herkkyysanalyysi.

Koska kelpoisuus tässä avoimessa klusteri-satunnaistetussa tutkimuksessa määriteltiin "MV:n odotetuksi pituudeksi > 24 h", valintaharha on saattanut tapahtua (kuten on käsitelty kohdassa "sekoittava säätö"). Tämän mahdollisen harhan kvantifioimiseksi suoritetaan herkkyysanalyysi, jossa suljetaan pois potilaat, jotka poistuivat teho-osastolta 2 päivän kuluessa tutkimukseen sisällyttämisestä, koska nämä potilaat eivät voineet saavuttaa teho-osastolla hankitun bakteremian ensisijaista päätetapahtumaa (joka vaatii vähintään kolme päivää teho-osastolla). .

Tutkiva analyysi.

Tutkivana analyysinä hoidon vaikutus 28 päivän eloonjäämiseen ja teho-osastolla hankittua bakteremiaa teho-osastoa kohden visualisoidaan metsäpalstoilla, joissa tehohoitoyksiköt luokitellaan erittäin resistenttien mikro-organismien (HRMO) aiheuttaman bakteremian esiintyvyyden perusteella perusjakson aikana.

OSA 2: Antibioottiresistenssi (osastotason tiedot)

Tiedot.

Kuukausittaiset pisteen esiintyvyyden seulonnat sekä mukana olevilla että ei-sisällytetyillä potilailla analysoidaan kahdella tasolla, joista jokainen sisältää yksittäisen HRMO:n tulokset (esim. karbapeneemille resistentti GNB, MRSA jne.) ja aggregaatti "kaikki HRMO".

1. Kohortti "hengitystiet"
2. Kohortti "ruoansulatuskanava"

Puuttuvat tiedot.

Jos potilaasta tai tractuksesta ei otettu näytettä, se jätetään pois analyysistä (ja nimittäjästä). Jos antibioottiherkkyystulos puuttui, korkein herkkyystulos samasta lajista samassa kanavassa 7 päivää ennen pisteen levinneisyyspäivää tai sen jälkeen laskettiin, jos se oli saatavilla. Herkkyystestauksen täydellisyys raportoidaan kuvaavana tilastona.

Koska kuukausittaiset pisteen esiintyvyysmittaukset tehdään kiinteinä päivinä (esim. ensimmäinen maanantai, satunnaiset poikkeukset hyväksytään) kaikille osastolla oleville potilaille (sekä mukana että ei-sisällöille) emme odota harhaa, joka johtuu valikoivasta sisällyttämisestä tutkimusjaksoa kohti (kuten kliinisten tulosten analyysissä).

Lopulliset mallit.

Suoritamme logistiset regressioanalyysit log-linkillä kullekin päätepisteelle ja sisällytämme termit taustalla olevalle aikatrendille sairaalakohtaiselle (kuukaudet tutkimuksen alkamisesta * sairaala) ja interventiokohtaiselle aikatrendille (kuukaudet tutkimusjakson alkamisesta * tutkimusjakso) ja korjaamme toistuville mittauksille samalla potilaalla (korjatut standardivirheet sandwich-estimaattorilla). Tulokset esitetään riskisuhteina 95 % CI:llä.

Laatu- ja turvallisuussuunnitelma

Tutkimuksen laatu varmistetaan kahdella menetelmällä.

1. Kolmesta asiantuntijasta koostuvan ulkopuolisen turvallisuuskomitean (SCom) tavoitteena on valvoa ekologista turvallisuutta tutkimuksen aikana. Interventiojaksojen aikana (CHX-Oro, SOD, SDD) SCom antaa suosituksia tutkimuksen jatkamiseksi tai lopettamiseksi neljännesvuosittain (kolme kuukausittain) kuukausittain suoritettujen pisteen esiintyvyysviljelmien tulosten ja osallistuvien teho-osastojen syötteen perusteella.

   Ensisijainen turvatoimi mikrobilääkeresistentien bakteerien lisääntymisen havaitsemiseksi on pisteviljelmien suorittaminen kaikille osallistuville teho-osastoilla oleville potilaille. Näiden kulttuurien tarkoituksena on arvioida ja varmistaa ekologinen turvallisuus. Analyysi havaitsee kaikki monilääkeresistentit gramnegatiiviset bakteerit (MDR-GNB), vankomysiiniresistentit enterokokit (VRE) tai metisilliiniresistentit Staphylococcus aureus (MRSA) -isolaatit. Myös /MDR-GNB:n herkkyys kolistiinille, sekä SDD:ssä että SOD:ssa, testataan. Tällä tavalla resistenttien isolaattien määrän lisääntyminen havaitaan varhain.

2. Epäillyistä odottamattomista vakavista haittavaikutuksista (SUSAR) ilmoittamista koskevat ohjeet on kehitetty. Tehohoitopotilailla samanaikainen sairaus ja taustalla olevan kriittisen sairauden luonnollinen tausta voivat aiheuttaa tapahtumia, jotka täyttävät (vakavien) haittatapahtumien määritelmän. Kun otetaan huomioon näiden tapahtumien luonnollinen esiintyminen ja alhainen haittavaikutusten riski nykyisestä tutkimuslääkkeestä saadun laajan kokemuksen perusteella, vain seuraavat haittatapahtumat kirjataan:

   1. Mahdollisesti lääkkeeseen liittyvät haittatapahtumat (lääketieteellisen ja tieteellisen arvion perusteella) JA
   2. Lääketieteellisen tai tieteellisen arvion perusteella vakavana (joko hoitavan lääkärin tutkijan arvioiden mukaan) JA
   3. Ei osa taustalla olevan kriittisen sairauden luonnollista historiaa

   Paikallisen tutkijan tulee raportoida nämä kriteerit täyttävistä haittatapahtumista seuraavien aikarajojen kuluessa:

   • koordinoivalle tutkijalle 24 tunnin kuluessa
   • akkreditoidulle Institutional Review Boarille (IRB), joka on hyväksynyt pöytäkirjan kyseisessä maassa (7 päivän kuluessa, jos tapahtuma on hengenvaarallinen tai kuolemaan johtava, 15 päivän kuluessa, jos tapahtuma ei ole hengenvaarallinen tai kuolemaan johtava)
   • kyseisen maan toimivaltaiselle viranomaiselle (7 päivän kuluessa, jos tapahtuma on hengenvaarallinen tai kuolemaan johtava, 15 päivän kuluessa, jos tapahtuma ei ole hengenvaarallinen tai kuolemaan johtava)

3. On laadittu seurantasuunnitelma, jossa:

   1. SPONSORI täyttää keskitetyn seurantalomakkeen jokaisesta osallistuvasta sairaalasta kolmen 3 kuukauden välein. Tällä lomakkeella rekisteröidään esimerkiksi siirrettyjen tietojen laatu, rekrytointiaste ja paikkakohtaisten ongelmien esiintyminen.
   2. Jokainen osallistuva sairaala täyttää työpaikan itsevalvontalomakkeen kolmen kuukauden välein. Tämä lomake rekisteröi tutkijan sivustotiedoston täydellisyyden, lääkevastuun täydellisyyden ja epäiltyjen odottamattomien vakavien haittavaikutusten (SUSAR) oikean raportoinnin.