Økologiske effekter av avkoloniseringsstrategier i intensivbehandling (RGNOSIS)

Introduksjon

Studien "R-GNOSIS: Ecological Effects of Decolonization Strategies in Intensive Care" vurderer tre avkoloniseringsintervensjoner mot standardbehandling for å evaluere enhetsomfattende økologiske effekter og sammenligne effektivitet.

Tidligere studier har vist at dekontamineringsintervensjoner var fordelaktige for individuelle pasienter, men også påvirker intensivavdelingens økologi, og påvirker pasienter som ikke mottar intervensjonen. Avkolonisering med antibiotika har vist seg å redusere forekomsten av resistente bakterier under behandling [de Smet et al. NEJM 2009]. Å redusere tilstedeværelsen av disse bakteriene hos noen pasienter (som er avkolonisert), reduserer kryssoverføring og er derfor fordelaktig for alle pasienter i enheten. Avkoloniseringsstrategiene representerer derfor en intensivavdeling i stedet for en individuell pasientintervensjon. I denne forbindelse representerer studien en klynge-klynge randomisert klinisk studie som krever at intervensjonen utføres på hele intensivavdelingen [Edwards et al. BMJ 1999].

Siden avkoloniseringsstrategier representerer en økologisk intervensjon på hele den kritiske omsorgspopulasjonen, vil alle pasienter som oppfyller inklusjons-/eksklusjonskriteriene bli tatt med i studien i henhold til etikkgodkjenning i hvert deltakerland. Hver deltakende intensivavdeling vil bruke tre avkoloniseringsstrategier i en randomisert rekkefølge. Intervensjonene administreres fire ganger daglig til ventilerte pasienter frem til ekstubering. Intervensjonene vil bli sammenlignet med en 6 måneders baseline-periode som kun består av standardbehandling.

Standard operasjonsprosedyrer

Standard omsorg

Utgangsperioden er den første 6-månedersperioden og vil bli brukt til å implementere universell "standard omsorg":

• Klorheksidin 2 % kroppsvask (CHX-BW) for alle ICU-pasienter. CHX-BW sikrer topp moderne omsorgsstandard for å forhindre overføring og overføring av (resistente) grampositive bakterier som vanligvis finnes på kroppsoverflaten, slik som Staphylococcus aureus og Enterokokker.
• Et håndhygieneforbedringsprogram (HHIP) basert på programmet designet av Verdens helseorganisasjon (WHO). Implementering av håndhygieneprogrammet avledet fra WHOs håndhygieneprogram sikrer topp moderne omsorgsstandard for overføringsforebygging av alle relevante patogener.
• Standard orofaryngeal pleie består av munnvask med sterilt vann (3-4 ganger daglig) og tannbørste to ganger daglig.

"Standard omsorg" vil være den eneste protokolliserte intervensjonen i baseline-perioden og vil bli brukt gjennom hele studien.

Intervensjonsperioder

Etter basisperioden vil det første avkoloniseringsregimet bli implementert. Rekkefølgen av regimer per intensivavdeling bestemmes ved randomisering. De tre regimene er:

• Klorheksidin munnpleie (CHX-Oro) med klorheksidin 1 % munnhulegel.
• Selektiv orofaryngeal dekontaminering (SOD) med antibiotika. SOD består av påføring av en pasta som inneholder kolistin, tobramycin i en 2% konsentrasjon og nystatin 1 x 10^5 enheter.
• Selektiv fordøyelsesdekontaminering (SDD), der en 10 ml suspensjon via nasogastrisk sonde inneholder 100 mg kolistin, 80 mg tobramycin og nystatin 2 x 10^6 i.u. vil bli lagt til påføring av SOD-pasta.

Alle intervensjonsperioder varer i 6 måneder og alle regimer brukes fire ganger daglig.

I motsetning til noen andre SDD-studier, vil systemisk profylakse med Cefotaxime (eller andre bredspektrede cefalosporiner) ikke implementeres som en del av SDD.

Pasientrekruttering

Alle pasienter på intensivavdelingen mottar standardbehandling og mindre anonymiserte personopplysninger samles inn fra dem. En gang månedlig punktprevalenskulturer samles inn fra pasienter på intensivavdelingen den dagen.

Kvalifiserte pasienter på intensivavdelingen - i tillegg til de ovennevnte - vil motta en av intervensjonene og vil gjennomgå overvåkingsprøvetaking. Mer anonymiserte personopplysninger samles inn (inkludert noen kliniske kulturresultater).

En fraskrivelse av informert samtykke er på plass, men pasienter kan velge bort datainnsamling.

Kulturprøvetaking

Punktprevalenskulturer tas en gang i måneden fra hver pasient som er tilstede på intensivavdelingen i det øyeblikket. Disse inkluderer en rektal vattpinne og en respirasjonsprøve og tjener formålet med å overvåke og evaluere økologiske endringer under alle regimer.

Overvåkingskulturer tas to ganger ukentlig fra inkluderte pasienter og inkluderer også en rektal vattpinne og en respirasjonsprøve. Prøvene samles inn for å måle behandlingseffekten.

Til slutt vil resultater fra regelmessig innhentede kulturer for kliniske formål (blod- og luftveisprøver) registreres for å måle behandlingseffekten.

Datainnsamling

Datainnsamling kan utføres på to måter. Alle data vil bli "anonymisert" ved å omkode pasientidentifikatoren (ID) til en studiepasient-ID og ved å fjerne deres personlige identifikatorer.

1. Et nettbasert elektronisk saksrapportskjema (ECRF) er utformet innenfor "Research Online". Dette systemet oppfyller alle krav i henhold til International Conference on Harmonization Good Clinical Practice (ICH-GCP)-standarder for elektronisk dataregistrering med hensyn til sikring av dataintegritet og datasikkerhetsbestemmelser.
2. Automatisk uttak av data fra elektroniske pasientdatamapper kan utføres dersom det er teknisk mulig uten å skade pasientenes personvern.

Dataordbok

• Data fra alle pasienter innlagt på intensivavdelingen inkluderer kjønn, alder, alvorlighetsgrad for sykdommen, dato for innleggelse/utskrivning, mekanisk ventilasjon (ja/nei) og varighet, overlevelse på intensivavdelingen.
• Data fra inkluderte pasienter inkluderer i tillegg: sykehusinnleggelsesdato, sted før innleggelse, årsak til innleggelse på intensivavdelingen, akutt sykdom (ja/nei), steder med organsvikt, antibiotikabruk ved innleggelse på intensivavdeling (ja/nei), komorbiditet, ventilasjonsdata, disposisjon 28 dager etter ICU-innleggelse, ved ICU-utskrivning og ved sykehusutskrivning, forholdsregler ved isolasjon.
• Kulturdata inkluderer resultater fra kliniske respirasjons- og blodprøver og overvåkingskulturer fra inkluderte pasienter og punktprevalenskulturer (månedlig) fra alle pasienter.
• Antibiotikabruk på avdelingsnivå vil bli registrert per studieperiode.

Prøvestørrelsesberegning

I en nederlandsk SDD ICU-studie var dødeligheten på dag 28 i basisperioden 27,5 % (3). Forutsatt et lavt nivå av klyngeeffekter, trengs 2016-pasienter i hver fase for å demonstrere en 10 % relativ reduksjon i dag-28-dødelighet sammenlignet med Standard Care (alfa=0,05; beta=0,8). Vi har til hensikt å inkludere 2700 pasienter per arm. Marginen på 600 pasienter per arm er inkludert for å tillate justering for forskjeller i baseline-karakteristikker i en logistisk regresjonsmodell med tilfeldige effekter om nødvendig, eller for å inkludere klyngeeffekter. Merk at forutsatt at dødeligheten på dag 28 i standardbehandling er 27 %, er den absolutte reduksjonen som kan påvises 2,7 %. Dag-28 dødelighetsdata vil bli utledet fra kliniske data innhentet som en del av rutinemessig standardbehandling.

STATISTISK ANALYSEPLAN (oppdatert oktober 2017)

INTRODUKSJON.

Analyse vil bestemme effekten av hver intervensjon i forekomsten av bakteriemi, pasientoverlevelse, koloniseringsrater og bruk av antibiotika. Statistisk analyse av de primære og sekundære målene vedrørende dødelighet, bakteriemi og kolonisering på avdelingsnivå med antibiotikaresistente bakterier vil redegjøre for gruppering på ICU-nivå, og de statistiske metodene som brukes er beskrevet i detalj nedenfor. Bruk av antibiotika vil være en beskrivende statistikk.

Alle tilgjengelige data om pasientkolonisering med MDR-GNB (både fra screening og kliniske kulturer) vil bli brukt til å bestemme, så nøye som mulig, koloniseringsstatusen for utvidet spektrum av beta-laktamase (ESBL) for hver pasient på hver studiedag. Nosokomial overføringskapasitet (RA-verdier) for forskjellige arter av MDR-GNB under studieregimer vil bli kvantifisert. Som et sekundært mål vil artsspesifikke RA-verdier bli sammenlignet mellom avdelingene. Tilgjengelige data vil bli brukt til å kvantifisere forekomster av kryssoverføring i begge studieperioder, ved bruk av sofistikerte modelleringsmetoder.

Etterforskere og R-GNOSIS-staben vil gjøre alle forsøk på å samle inn fullstendige data fra alle personer som er registrert i studien. Der det er mulig vil automatisk uttrekk av data fra sykehusinformasjonssystemer brukes (uten å avsløre pasientidentifikatorer). Det vil være jevnlig kontakt mellom studiekoordineringssenteret og studiestedene for å spore og hente manglende data. Skulle kulturresultater gå tapt ved et uhell, vil disse dataene bli behandlet som manglende tilfeldig. Alle konklusjonsanalyser vil være basert på tilgjengelige data.

Den detaljerte statistiske analyseplanen er etablert før databaselåsing og er delt i to deler.

DEL 1: Kliniske utfall (pasientdata)

Dataen

Dataanalysen vil bli utført på alle pasienter inkludert i baseline-perioden, de siste 2 ukene av utvaskings-/in-periodene og de som er inkludert i en av de tre intervensjonsperiodene. To ICU-innleggelser av samme pasient med mindre enn 3 dager i mellom blir slått sammen og analysert som én ICU-innleggelse.

Følgende kohorter vil bli laget for analyse av følgende kliniske utfall:

1. Kohort "ICU-innleggelser": ICU-ervervet bakteriemi, ICU-overlevelse.
2. Kohort "Sykehusinnleggelser": Sykehusoverlevelse
3. Kohort "første ICU-innleggelser", unntatt gjeninnleggelse til ICU innen 30 dager etter tidligere ICU-utskrivning: 28-dagers overlevelse

Manglende data.

Manglende data vil bli hentet frem der det er mulig, hvoretter det vil bli utført en fullstendig case-analyse.

Statistiske modeller.

For å justere for potensiell seleksjonsskjevhet i denne klyngen randomiserte forsøk med crossover (uten blinding), vil den statistiske analysen bli utført ved å bruke dobbelt robust estimering. [Funk MJ et al. Am J Epidemiol 2011]

Tilbøyelighetsscoremodell.

Tilbøyelighetsscoremodellen vil inkludere følgende a priori utvalgte konfoundere:

• Alder
• Kjønn
• Sykdommens alvorlighetsgrad (enten APACHE II- eller SAPS II-score)
• Bruk av antibiotika ved ICU-innleggelse
• Tidligere plassering før ICU-innleggelse
• Opptakstype (medisinsk/kirurgisk/traume)
• Charlson komorbiditetspoeng
• Sykehus for rekruttering (sykehus) Ettersom to ulike skåringsmetoder, APACHE II eller SAPS II, har blitt brukt for å bestemme sykdomsgraden av forskjellige sykehus, vil to separate tilbøyelighetsskåremodeller bli montert (en for sykehus som registrerte APACHE II og en for sykehus som registrert SAPS II).

Disse tilbøyelighetsscore-modellene vil bli montert i kohorten "ICU-opptak" ved å bruke R-pakken "twang". [McCaffrey Stat Med. 2013] Denne pakken bruker maskinlæringsteknikker med generaliserte boostede modeller for å beregne vekter for hver pasient. De resulterende vektene representerer den omvendte sannsynligheten for at en pasient blir inkludert i baseline-, CHX-, SOD- eller SDD-armen og vil bli brukt til å veie dataene i utfallsmodellene, og skape pseudopopulasjoner med en lik fordeling av de spesifiserte kovariatene over behandlingen grupper.

Resultatmodeller.

Separate modeller vil bli montert per endepunkt, som spesifisert i tabell 1. Alle modellene vil inkludere de inverse sannsynlighetsvektene, konfounderene inkludert i tilbøyelighetsscore-modellen og gjennomsnittlig håndhygiene-overholdelse per studieperiode per sykehus (håndhygiene-overholdelse kan variere per studieperiode og fungere som en konfounder på alle utfall) for å oppnå dobbelt robust estimatorer. En dummy-variabel som indikerer mål på sykdommens alvorlighetsgrad (APACHE II eller SAPS II) vil bli inkludert som en interaksjon med den standardiserte sykdomsgraden for å overvinne ulike sykehus som har registrert ulike tiltak. I tillegg vil to nivåer av klynging bli tatt i betraktning, som følger:

• Sykehus for rekruttering: fast effekt, erkjenner at risikoen for utfallet er forskjellig per sykehus
• Klyngeperiode (dvs. periode 1-4 per sykehus): tilfeldig avskjæring, som erkjenner at pasienter rekruttert i ulike perioder innen sykehus kan være mer like med hensyn til risikoen for utfallet.

Tabell 1. Utfallsmodeller per endepunkt

• ICU-ervervet bakteriemi Modell: Cox proporsjonal fare (hazard ratio) Konkurrerende endepunkter: ICU-utskrivning, død på intensivavdelingen
• ICU overlevelse Modell: Cox proporsjonal fare (hazard ratio) Konkurrerende endepunkt: ICU-utladning
• ICU-overlevelse Modell: Cox proporsjonal fare (hazard ratio) Konkurrerende endepunkt: sykehus-utskrivning
• 28-dagers overlevelse Modell: generalisert lineær modell (oddsforhold) Familie: (kvasi)binominal Link: logit

Resultatene vil bli presentert som fareforhold eller oddsforhold med 95 %-CI. R og STATA vil bli brukt til å utføre analysene spesifisert ovenfor.

Sensitivitetsanalyse.

Siden kvalifisering i denne åpne klynge-randomiserte studien ble definert som "Forventet lengde av MV >24 timer", kan seleksjonsskjevhet ha oppstått (som diskutert under 'forvirrende justering'). For å kvantifisere denne potensielle skjevheten vil det bli utført en sensitivitetsanalyse der pasienter som forlot intensivavdelingen innen 2 dager etter inkludering av studien ekskluderes, da disse pasientene ikke kunne nå det primære endepunktet for bakteriemi som er ervervet av intensivavdelingen (som krever minst tre dager på intensivavdelingen) .

Utforskende analyse.

Som en eksplorativ analyse vil behandlingseffekten på 28-dagers overlevelse og ICU-ervervet bakteriemi per ICU visualiseres i skogsplotter, der intensivavdelinger er rangert på prevalensen av bakteriemi med svært resistente mikroorganismer (HRMO) i løpet av baseline-perioden.

DEL 2: Antibiotikaresistens (data på avdelingsnivå)

Dataen.

De månedlige poengprevalensscreeningene på både inkluderte og ikke-inkluderte pasienter vil bli analysert på to nivåer, som hver inkluderer utfall for individuell HRMO (f.eks. karbapenem-resistent GNB, MRSA, etc.) og aggregatet "enhver HRMO".

1. Kohort "luftveier"
2. Kohort "fordøyelseskanal"

Manglende data.

Hvis en pasient eller traktus ikke ble tatt prøver, vil den bli ekskludert fra analysen (og nevneren). Hvis et antibiotikafølsomhetsresultat manglet, ble det høyeste følsomhetsresultatet fra samme art i samme traktus 7 dager før eller etter punktprevalensdatoen "imputert", hvis tilgjengelig. Fullstendighet av følsomhetstesting vil bli rapportert som en beskrivende statistikk.

Siden månedlige punktprevalensmålinger tas på faste dager (dvs. første mandag, sporadiske unntak akseptert) på alle pasienter tilstede i avdelingen (både inkludert og ikke-inkludert) forventer vi ikke skjevhet på grunn av selektiv inkludering per studieperiode (som i analysen av de kliniske resultatene).

Endelige modeller.

Vi vil utføre logistiske regresjonsanalyser med en log-link for hvert endepunkt og inkludere vilkår for underliggende tidstrend per sykehus (måneder siden studiestart * sykehus) og tidstrend per intervensjon (måneder siden start studieperiode * studieperiode) og korrekt for gjentatte målinger på samme pasient (korrigerte standardfeil med sandwich-estimator). Resultatene vil bli presentert som risikoforhold med 95%-KI.

Kvalitets- og sikkerhetssikringsplan

Kvaliteten på studien vil sikres ved to metoder.

1. En ekstern sikkerhetskomité (SCom) bestående av tre eksperter har som mål å ivareta den økologiske sikkerheten under studien. I løpet av intervensjonsperiodene (CHX-Oro, SOD, SDD) vil SCom gi anbefalinger om å fortsette eller stoppe studien på kvartalsbasis (tre månedlige), basert på resultatene av månedlige punktprevalenskulturer og input fra deltakende intensivavdelinger.

   Det primære sikkerhetstiltaket for å oppdage en økning av antimikrobielle medikamentresistente bakterier er å utføre punktprevalenskulturer hos alle pasienter på de deltakende intensivavdelingene. Formålet med disse kulturene er å evaluere og sikre økologisk sikkerhet. Analyse vil oppdage alle multi-medikamentresistente gramnegative bakterier (MDR-GNB), vankomycinresistente enterokokker (VRE) eller meticillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) isolater. Også følsomheten til /MDR-GNB for kolistin, både brukt i SDD og SOD, vil bli testet. På denne måten vil enhver økning i antall resistente isolater bli oppdaget tidlig.

2. Retningslinjer for rapportering av mistenkte uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR) er utviklet. Hos ICU-pasienter kan komorbiditet og den naturlige historien til den underliggende kritiske sykdommen forårsake hendelser som vil oppfylle definisjonen av (alvorlige) bivirkninger. Gitt den naturlige forekomsten av disse hendelsene og den lave risikoen for uønskede legemiddelreaksjoner basert på den brede erfaringen med den nåværende studiemedisinen, vil bare følgende bivirkninger bli registrert:

   1. Bivirkninger muligens relatert til medisinen (som bedømt etter medisinsk og vitenskapelig vurdering) OG
   2. Anses som alvorlig etter medisinsk eller vitenskapelig vurdering (som bedømt av enten etterforskeren til behandlende lege) OG
   3. Ikke en del av naturhistorien til den underliggende kritiske sykdommen

   Bivirkninger som oppfyller disse kriteriene bør rapporteres av den lokale etterforskeren innen følgende frister:

   • til koordinerende etterforsker innen 24 timer
   • til den akkrediterte Institutional Review Boar (IRB) som har godkjent protokollen i det landet (innen 7 dager hvis hendelsen er livstruende eller dødelig, innen 15 dager hvis hendelsen ikke er livstruende eller dødelig)
   • til vedkommende myndighet i det landet (innen 7 dager hvis hendelsen er livstruende eller dødelig, innen 15 dager hvis hendelsen ikke er livstruende eller dødelig)

3. Det er utarbeidet en overvåkingsplan, der:

   1. SPONSOR fyller ut et sentralt overvåkingsskjema for hvert deltakende sykehus hver tredje måned. Dette skjemaet registrerer for eksempel kvaliteten på overførte data, rekrutteringsgraden og forekomsten av stedspesifikke problemer.
   2. Hvert sykehus som deltar fyller ut et skjema for egenkontroll på stedet hver tredje måned. Dette skjemaet registrerer fullstendigheten av Investigator Site File, fullstendigheten av legemiddelansvaret og korrekt rapportering av mistenkte uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR).