Efeitos ecológicos de estratégias de descolonização em terapia intensiva (RGNOSIS)

Introdução

O estudo "R-GNOSIS: Efeitos ecológicos das estratégias de descolonização em terapia intensiva" avalia três intervenções de descolonização em comparação com o tratamento padrão para avaliar os efeitos ecológicos de toda a unidade e comparar a eficácia.

Estudos anteriores demonstraram que as intervenções de descontaminação foram benéficas para pacientes individuais, mas também influenciaram a ecologia da UTI, afetando os pacientes que não receberam a intervenção. A descolonização com antibióticos demonstrou reduzir a prevalência de bactérias resistentes durante o tratamento [de Smet et al. NEJM 2009]. Reduzir a presença dessas bactérias em alguns pacientes (descolonizados) reduz a transmissão cruzada e, portanto, é benéfico para todos os pacientes da unidade. As estratégias de descolonização, portanto, representam uma população de unidade de terapia intensiva, em vez de uma intervenção individual do paciente. A este respeito, o estudo representa um ensaio clínico randomizado cluster-cluster que requer que a intervenção seja realizada em toda a população de UTI [Edwards et al. BMJ 1999].

Como as estratégias de descolonização representam uma intervenção ecológica em toda a população de terapia intensiva, todos os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão/exclusão serão incluídos no estudo de acordo com a aprovação ética de cada país participante. Cada UTI participante usará três estratégias de descolonização em ordem aleatória. As intervenções são administradas quatro vezes ao dia para pacientes ventilados até a extubação. As intervenções serão comparadas a um período de linha de base de 6 meses, consistindo apenas em cuidados padrão.

Procedimentos operacionais padrão

Cuidado padrão

O período de linha de base é o primeiro período de 6 meses e será usado para implementar o "cuidado padrão" universal:

• Lavagens corporais com clorexidina 2% (CHX-BW) para todos os pacientes da UTI. O CHX-BW garante o padrão de cuidados de última geração para prevenir o transporte e a transmissão de bactérias gram positivas (resistentes) que geralmente residem na superfície do corpo, como Staphylococcus aureus e Enterococci.
• Um programa de melhoria da higiene das mãos (HHIP) baseado no programa elaborado pela Organização Mundial da Saúde (OMS). A implementação do programa de higiene das mãos derivado do programa de higiene das mãos da OMS garante o padrão de cuidados de última geração para a prevenção da transmissão de todos os patógenos relevantes.
• O cuidado orofaríngeo padrão consiste em lavagem oral com água estéril (3-4 vezes ao dia) e escovação dos dentes duas vezes ao dia.

"Cuidados padrão" será a única intervenção protocolada no período de linha de base e será usada durante todo o estudo.

Períodos de intervenção

Após o período de linha de base, o primeiro regime de descolonização será implementado. A ordem dos regimes por UTI é decidida por randomização. Os três regimes são:

• Higiene oral de clorexidina (CHX-Oro) com gel bucal de clorexidina 1%.
• Descontaminação orofaríngea seletiva (SOD) com antibióticos. A SOD consiste na aplicação de uma pasta contendo colistina, tobramicina na concentração de 2% e nistatina 1 x 10^5 unidades.
• Descontaminação digestiva seletiva (SDD), na qual uma suspensão de 10 ml via sonda nasogástrica contendo 100 mg de colistina, 80 mg de tobramicina e nistatina 2 x 10^6 i.u. será adicionado à aplicação da pasta SOD.

Todos os períodos de intervenção duram 6 meses e todos os regimes são aplicados quatro vezes ao dia.

Em contraste com alguns outros estudos SDD, a profilaxia sistêmica com Cefotaxima (ou outras cefalosporinas de amplo espectro) não será implementada como parte do SDD.

Recrutamento de pacientes

Todos os pacientes na UTI recebem cuidados padrão e dados pessoais anônimos menores são coletados deles. Uma vez por mês, as culturas de prevalência pontual são coletadas de pacientes na UTI naquele dia.

Os pacientes elegíveis na UTI - além dos mencionados acima - receberão uma das intervenções e passarão por amostragem de vigilância. Mais dados pessoais anonimizados são coletados (incluindo alguns resultados de cultura clínica).

Existe uma isenção de consentimento informado, mas os pacientes podem optar por não coletar dados.

Amostragem de cultura

As culturas de prevalência pontual são coletadas uma vez por mês de cada paciente presente na UTI naquele momento. Estes incluem uma zaragatoa rectal e uma amostra respiratória e servem para monitorizar e avaliar as alterações ecológicas durante todos os regimes.

As culturas de vigilância são coletadas duas vezes por semana dos pacientes incluídos e também incluem um swab retal e uma amostra respiratória. As amostras são coletadas para medir o efeito do tratamento.

Finalmente, resultados de culturas obtidas regularmente para fins clínicos (amostras de sangue e respiratórias) serão registrados para medir o efeito do tratamento.

Coleção de dados

A coleta de dados pode ser realizada por dois métodos. Todos os dados serão "anonimizados" recodificando o identificador do paciente (ID) para um ID do paciente do estudo e removendo seus identificadores pessoais.

1. Um formulário de relatório de caso eletrônico baseado na web (ECRF) foi projetado dentro de "Pesquisa Online". Este sistema atende a todos os requisitos de acordo com os padrões da Conferência Internacional sobre Harmonização de Boas Práticas Clínicas (ICH-GCP) para entrada eletrônica de dados com relação à proteção da integridade dos dados e regulamentos de segurança de dados.
2. A extração automática de dados de dossiês eletrônicos de dados de pacientes pode ser realizada se for tecnicamente possível sem prejudicar a privacidade dos pacientes.

Dicionário de dados

• Os dados de todos os pacientes internados na UTI incluem sexo, idade, escore de gravidade da doença, data de admissão/alta, ventilação mecânica (sim/não) e duração, sobrevida na UTI.
• Os dados dos pacientes incluídos incluem adicionalmente: data de admissão hospitalar, local antes da admissão, motivo da admissão na UTI, doença aguda (sim/não), locais de falência de órgãos, uso de antibióticos na admissão na UTI (sim/não), comorbidade, dados de ventilação, disposição aos 28 dias após admissão na UTI, na alta da UTI e na alta hospitalar, precauções de isolamento.
• Os dados de cultura incluem resultados de amostras clínicas respiratórias e de sangue e culturas de vigilância de pacientes incluídos e culturas de prevalência pontual (mensalmente) de todos os pacientes.
• O uso de antibióticos em nível de enfermaria será registrado por período de estudo.

Cálculo do tamanho da amostra

Em um estudo holandês SDD ICU, a taxa de mortalidade no dia 28 durante o período basal foi de 27,5% (3). Assumindo um baixo nível de efeitos de cluster, são necessários 2.016 pacientes em cada fase para demonstrar uma redução relativa de 10% na mortalidade do dia 28 em comparação com o tratamento padrão (alfa = 0,05; beta = 0,8). Pretendemos incluir 2.700 pacientes por braço. A margem de 600 pacientes por braço é incluída para permitir o ajuste para diferenças nas características basais em um modelo de regressão logística de efeitos aleatórios, se necessário, ou para incluir efeitos de cluster. Digno de nota, supondo que a mortalidade no dia 28 no tratamento padrão seja de 27%, a redução absoluta que pode ser demonstrada é de 2,7%. Os dados de mortalidade do dia 28 serão derivados de dados clínicos obtidos como parte do tratamento padrão de rotina.

PLANO DE ANÁLISE ESTATÍSTICA (atualizado em outubro de 2017)

INTRODUÇÃO.

A análise determinará o efeito de cada intervenção na ocorrência de bacteremia, sobrevida do paciente, taxas de colonização e uso de antibióticos. A análise estatística do objetivo primário e dos objetivos secundários em relação à mortalidade, bacteremia e colonização em nível de enfermaria com bactérias resistentes a antibióticos será responsável pelo agrupamento em nível de UTI e os métodos estatísticos usados ​​são descritos em detalhes abaixo. O uso de antibióticos será uma estatística descritiva.

Todos os dados disponíveis sobre a colonização do paciente com MDR-GNB (tanto da triagem quanto das culturas clínicas) serão usados ​​para determinar, o mais cuidadosamente possível, o status de colonização da beta-lactamase de espectro estendido (ESBL) de cada paciente em cada dia do estudo. As capacidades de transmissão hospitalar (valores de RA) para diferentes espécies de MDR-GNB durante os regimes de estudo serão quantificadas. Como um objetivo secundário, os valores específicos de AR da espécie serão comparados entre as enfermarias. Os dados disponíveis serão usados ​​para quantificar as incidências de transmissão cruzada em ambos os períodos de estudo, usando abordagens de modelagem sofisticadas.

Os investigadores e a equipe do R-GNOSIS farão todos os esforços para coletar dados completos de todos os indivíduos inscritos no estudo. Sempre que possível, será utilizada a extração automática de dados dos sistemas de informação do hospital (sem revelar os identificadores do paciente). Haverá contato regular entre o centro coordenador do estudo e os locais de estudo para rastrear e recuperar os dados perdidos. Se os resultados da cultura forem perdidos inadvertidamente, esses dados serão tratados como ausentes aleatoriamente. Todas as análises inferenciais serão baseadas nos dados disponíveis.

O plano de análise estatística detalhado foi estabelecido antes do bloqueio do banco de dados e é dividido em duas partes.

PARTE 1: Resultados clínicos (dados do paciente)

Os dados

A análise de dados será realizada em todos os pacientes incluídos durante o período de linha de base, nas últimas 2 semanas dos períodos de wash-out/in e naqueles incluídos durante um dos três períodos de intervenção. Duas admissões na UTI do mesmo paciente com menos de 3 dias de intervalo serão mescladas e analisadas como uma admissão na UTI.

As seguintes coortes serão feitas para análise dos seguintes resultados clínicos:

1. Coorte "admissões na UTI": bacteremia adquirida na UTI, sobrevivência na UTI.
2. Coorte "Hospital-admissions": Sobrevivência hospitalar
3. Coorte "primeiras internações na UTI", excluindo reinternações na UTI dentro de 30 dias após alta da UTI anterior: sobrevida de 28 dias

Dados ausentes.

Os dados ausentes serão recuperados sempre que possível, após o que uma análise completa do caso será realizada.

Modelos estatísticos.

Para ajustar o possível viés de seleção neste cluster de ensaios randomizados com cruzamento (sem cegamento), a análise estatística será realizada usando estimativa duplamente robusta. [Funk MJ e outros. Am J Epidemiologia 2011]

Modelo de pontuação de propensão.

O modelo de escore de propensão incluirá os seguintes fatores de confusão selecionados a priori:

• Era
• Gênero
• Gravidade da doença (escore APACHE II ou SAPS II)
• Uso de antibióticos na admissão na UTI
• Localização prévia antes da admissão na UTI
• Tipo de internação (médica/cirúrgica/trauma)
• Pontuação de comorbidade de Charlson
• Hospital de recrutamento (hospital) Como dois métodos de pontuação diferentes, APACHE II ou SAPS II, foram usados ​​para determinar a gravidade da doença por hospitais diferentes, dois modelos separados de pontuação de propensão serão ajustados (um para hospitais que registraram APACHE II e outro para hospitais que SAPS II registrado).

Esses modelos de escore de propensão serão ajustados na coorte "admissões em UTI" usando o pacote R 'sinal'. [McCaffrey Stat Med. 2013] Este pacote usa técnicas de aprendizado de máquina de modelos otimizados generalizados para calcular pesos para cada paciente. Os pesos resultantes representam a probabilidade inversa de um paciente ser incluído no braço de linha de base, CHX, SOD ou SDD e serão usados ​​para pesar os dados nos modelos de resultado, criando pseudopopulações com uma distribuição igual das covariáveis ​​especificadas ao longo do tratamento grupos.

Modelos de resultado.

Modelos separados serão ajustados por endpoint, conforme especificado na tabela 1. Todos os modelos incluirão os pesos de probabilidade inversa, os fatores de confusão incluídos no modelo de escore de propensão e a adesão média à higiene das mãos por período de estudo por hospital (a adesão à higiene das mãos pode diferir por período de estudo e atuar como um fator de confusão em todos os resultados) para obter dupla robustez estimadores. Uma variável dummy indicando a medida de gravidade da doença (APACHE II ou SAPS II) será incluída como uma interação com a gravidade da doença padronizada para superar diferentes hospitais com diferentes medidas registradas. Além disso, dois níveis de clustering serão levados em consideração, como segue:

• Hospital de recrutamento: efeito fixo, reconhecendo que o risco do desfecho difere por hospital
• Período de cluster (ou seja, períodos 1-4 por hospital): interceptação aleatória, reconhecendo que pacientes recrutados em diferentes períodos dentro dos hospitais podem ser mais parecidos quanto ao risco do desfecho.

Tabela 1. Modelos de resultados por endpoint

• Modelo de bacteremia adquirida na UTI: risco proporcional de Cox (razão de risco) Desfechos concorrentes: alta da UTI, morte na UTI
• Modelo de sobrevivência na UTI: risco proporcional de Cox (taxa de risco) Ponto final competitivo: alta da UTI
• Modelo de sobrevivência na UTI: risco proporcional de Cox (taxa de risco) Ponto final competitivo: alta hospitalar
• Sobrevivência de 28 dias Modelo: modelo linear generalizado (odds ratio) Família: (quase)binominal Link: logit

Os resultados serão apresentados como razões de risco ou razões de chances com 95% de IC. R e STATA serão usados ​​para realizar as análises especificadas acima.

Análise sensitiva.

Como a elegibilidade neste estudo randomizado de cluster aberto foi definida como "Comprimento esperado da VM >24h", pode ter ocorrido um viés de seleção (conforme discutido em 'ajuste de confusão'). Para quantificar esse possível viés, será realizada uma análise de sensibilidade na qual serão excluídos os pacientes que deixaram a UTI até 2 dias após a inclusão no estudo, pois esses pacientes não conseguiram atingir o desfecho primário de bacteremia adquirida na UTI (que requer pelo menos três dias na UTI) .

Análise exploratória.

Como uma análise exploratória, o efeito do tratamento na sobrevida de 28 dias e na bacteremia adquirida na UTI por UTI será visualizado em Forest plots, nos quais as UTIs são classificadas na prevalência de bacteremia com microrganismos altamente resistentes (HRMO) durante o período de linha de base.

PARTE 2: Resistência a antibióticos (dados em nível de enfermaria)

Os dados.

As triagens mensais de prevalência de pontos em pacientes incluídos e não incluídos serão analisadas em dois níveis, cada um incluindo resultados para HRMO individual (por exemplo, GNB resistente a carbapenem, MRSA, etc.) e o agregado "qualquer HRMO".

1. Coorte "trato respiratório"
2. Coorte "trato digestivo"

Dados ausentes.

Se um paciente ou trato não foi amostrado, ele será excluído da análise (e do denominador). Se um resultado de suscetibilidade a antibióticos estiver ausente, o resultado de suscetibilidade mais alto da mesma espécie no mesmo trato 7 dias antes ou depois da data de prevalência do ponto foi "imputado", se disponível. A integridade dos testes de suscetibilidade será relatada como uma estatística descritiva.

Como as medições mensais de prevalência pontual são feitas em dias fixos (ou seja, primeira segunda-feira, exceções ocasionais aceitas) em todos os pacientes presentes na enfermaria (incluídos e não incluídos), não esperamos viés devido à inclusão seletiva por período de estudo (como na análise dos resultados clínicos).

Modelos finais.

Faremos análises de regressão logística com um log-link para cada endpoint e incluiremos termos para tendência de tempo subjacente por hospital (meses desde o início do estudo * hospital) e tendência de tempo por intervenção (meses desde o início do período do estudo * período do estudo) e correta para medições repetidas no mesmo paciente (erros padrão corrigidos com estimador sanduíche). Os resultados serão apresentados como razão de risco com IC de 95%.

Plano de garantia de qualidade e segurança

A qualidade do estudo será assegurada por dois métodos.

1. Um comitê externo de segurança (SCom) composto por três especialistas tem o objetivo de zelar pela segurança ecológica durante o estudo. Durante os períodos de intervenção (CHX-Oro, SOD, SDD), o SCom emitirá recomendações para continuar ou interromper o estudo trimestralmente (três meses), com base nos resultados das culturas mensais de prevalência pontual e nas contribuições das UTIs participantes.

   A principal medida de segurança para detectar um aumento de bactérias resistentes a drogas antimicrobianas é realizar culturas de prevalência pontual em todos os pacientes nas UTIs participantes. O objetivo dessas culturas é avaliar e garantir a segurança ecológica. A análise detectará bactérias gram negativas multirresistentes (MDR-GNB), enterococos resistentes à vancomicina (VRE) ou isolados de Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA). Também será testada a suscetibilidade de /MDR-GNB à colistina, ambas utilizadas em SDD e SOD. Dessa forma, qualquer aumento no número de isolados resistentes será detectado precocemente.

2. Foram desenvolvidas diretrizes para a notificação de suspeitas de reações adversas graves inesperadas (SUSAR). Em pacientes de UTI, a comorbidade e a história natural da doença crítica subjacente podem causar eventos que se enquadrariam na definição de eventos adversos (graves). Dada a ocorrência natural desses eventos e o baixo risco de reações adversas a medicamentos com base na ampla experiência com a medicação do estudo atual, apenas os seguintes eventos adversos serão registrados:

   1. Eventos adversos possivelmente relacionados ao medicamento (conforme julgamento médico e científico) E
   2. Considerado grave por julgamento médico ou científico (conforme julgado pelo investigador do médico assistente) E
   3. Não faz parte da história natural da doença crítica subjacente

   Os eventos adversos que atendem a esses critérios devem ser relatados pelo investigador local dentro dos seguintes limites de tempo:

   • ao investigador coordenador no prazo de 24 horas
   • ao Institucional Review Boar (IRB) credenciado que aprovou o protocolo naquele país (no prazo de 7 dias se o evento for fatal ou de risco de vida, no prazo de 15 dias se o evento não for de risco de vida ou fatal)
   • à autoridade competente desse país (no prazo de 7 dias se o evento for fatal ou fatal, no prazo de 15 dias se o evento não ameaçar a vida ou for fatal)

3. Foi desenvolvido um plano de monitoramento, no qual:

   1. O PATROCINADOR preenche um formulário de monitoramento central para cada hospital participante a cada três meses. Este formulário registra, por exemplo, a qualidade dos dados transferidos, a taxa de recrutamento e a ocorrência de problemas específicos do local.
   2. Cada hospital participante preenche um formulário de automonitoramento do local a cada três meses. Este formulário registra a integridade do Arquivo do Local do Investigador, a integridade da responsabilidade pelo medicamento e a notificação correta de suspeitas de reações adversas graves inesperadas (SUSAR).