Ekologické účinky dekolonizačních strategií v intenzivní péči (RGNOSIS)

Úvod

Studie „R-GNOSIS: Ekologické účinky dekolonizačních strategií v intenzivní péči“ posuzuje tři dekolonizační intervence oproti standardní péči, aby se vyhodnotily ekologické účinky celé jednotky a porovnala účinnost.

Předchozí studie prokázaly, že dekontaminační intervence byly prospěšné pro jednotlivé pacienty, ale také ovlivnily ekologii JIP a ovlivnily pacienty, kteří tuto intervenci nedostali. Bylo prokázáno, že dekolonizace antibiotiky snižuje prevalenci rezistentních bakterií během léčby [de Smet et al. NEJM 2009]. Snížení přítomnosti těchto bakterií u některých pacientů (které jsou dekolonizovány), snižuje křížový přenos, a je proto prospěšné pro všechny pacienty na jednotce. Strategie dekolonizace proto představují spíše populaci jednotek intenzivní péče než individuální intervenci pacientů. V tomto ohledu studie představuje randomizovanou klinickou studii se shluky, která vyžaduje, aby byla intervence provedena na celé populaci na JIP [Edwards et al. BMJ 1999].

Vzhledem k tomu, že dekolonizační strategie představují ekologický zásah do celé populace intenzivní péče, všichni pacienti splňující kritéria pro zařazení/vyloučení budou zařazeni do studie podle etického schválení v každé zúčastněné zemi. Každá zúčastněná JIP použije tři dekolonizační strategie v náhodném pořadí. Intervence se aplikují čtyřikrát denně ventilovaným pacientům až do extubace. Intervence budou porovnány s 6měsíčním základním obdobím sestávajícím pouze ze standardní péče.

Standardní operační postupy

Standardní péče

Základní období je prvních 6 měsíců a bude použito k zavedení univerzální „standardní péče“:

• Chlorhexidin 2% tělový výplach (CHX-BW) pro všechny pacienty na JIP. CHX-BW zajišťuje nejmodernější standard péče o prevenci přenosu a přenosu (rezistentních) grampozitivních bakterií běžně se vyskytujících na povrchu těla, jako jsou Staphylococcus aureus a Enterococci.
• Program zlepšení hygieny rukou (HHIP) založený na programu navrženém Světovou zdravotnickou organizací (WHO). Realizace programu hygieny rukou odvozeného z programu hygieny rukou WHO zajišťuje nejmodernější standard péče o prevenci přenosu všech relevantních patogenů.
• Standardní péče o orofaryngeální oblast spočívá ve vyplachování úst sterilní vodou (3-4x denně) a zubním kartáčkem 2x denně.

"Standardní péče" bude jedinou protokolovanou intervencí ve výchozím období a bude používána v průběhu celé studie.

Intervenční období

Po základním období bude zaveden první dekolonizační režim. O pořadí režimů na JIP rozhoduje randomizace. Tři režimy jsou:

• Chlorhexidin ústní péče (CHX-Oro) s chlorhexidinem 1% orálním gelem.
• Selektivní orofaryngeální dekontaminace (SOD) antibiotiky. SOD spočívá v aplikaci pasty obsahující kolistin, tobramycin ve 2% koncentraci a nystatin 1 x 10^5 jednotek.
• Selektivní dekontaminace zažívacího traktu (SDD), při které se 10 ml suspenze nasogastrickou sondou obsahující 100 mg kolistinu, 80 mg tobramycinu a nystatinu 2 x 10^6 i.u. bude přidána k aplikaci SOD pasty.

Všechna období intervence trvají 6 měsíců a všechny režimy jsou aplikovány čtyřikrát denně.

Na rozdíl od některých jiných studií SDD nebude systémová profylaxe cefotaximem (nebo jinými širokospektrými cefalosporiny) jako součást SDD implementována.

Nábor pacientů

Všichni pacienti na JIP dostávají standardní péči a jsou od nich shromažďovány drobné anonymizované osobní údaje. Jednou měsíčně se od pacientů na JIP odebírají kultury bodové prevalence v daný den.

Způsobilí pacienti na JIP - kromě výše uvedených - podstoupí jednu z intervencí a podstoupí kontrolní odběry. Shromažďují se více anonymizované osobní údaje (včetně některých výsledků klinické kultury).

Je zavedeno zřeknutí se informovaného souhlasu, ale pacienti se mohou odhlásit ze shromažďování údajů.

Vzorkování kultury

Kultivace bodové prevalence se odebírají jednou měsíčně každému pacientovi přítomnému v daném okamžiku na JIP. Ty zahrnují rektální výtěr a vzorek z dýchacích cest a slouží ke sledování a vyhodnocování ekologických změn během všech režimů.

Kontrolní kultury se odebírají dvakrát týdně zahrnutým pacientům a zahrnují také rektální výtěr a respirační vzorek. Vzorky se odebírají za účelem měření účinku léčby.

Nakonec budou zaznamenávány výsledky z pravidelně získávaných kultur pro klinické účely (vzorky krve a dýchacích cest) pro měření účinku léčby.

Sběr dat

Sběr dat lze provádět dvěma způsoby. Všechna data budou „anonymizována“ překódováním identifikátoru pacienta (ID) na ID pacienta ve studii a odstraněním jeho osobních identifikátorů.

1. V rámci „Research Online“ byl navržen webový elektronický formulář pro hlášení případů (ECRF). Tento systém splňuje všechny požadavky podle norem Mezinárodní konference o harmonizaci správné klinické praxe (ICH-GCP) pro elektronické zadávání dat s ohledem na zabezpečení integrity dat a předpisy pro bezpečnost dat.
2. Pokud je to technicky možné, lze provádět automatickou extrakci dat z elektronických datových spisů pacientů, aniž by došlo k poškození soukromí pacientů.

Datový slovník

• Údaje od všech pacientů přijatých na JIP zahrnují pohlaví, věk, skóre závažnosti onemocnění, datum přijetí/propuštění, mechanickou ventilaci (ano/ne) a dobu trvání, přežití na JIP.
• Údaje od zařazených pacientů navíc zahrnují: datum přijetí do nemocnice, místo před přijetím, důvod přijetí na JIP, akutní onemocnění (ano/ne), místa orgánového selhání, použití antibiotik při přijetí na JIP (ano/ne), komorbiditu, ventilační údaje, dispozice po 28 dnech po přijetí na JIP, při propuštění z JIP a při propuštění z nemocnice, izolační opatření.
• Údaje o kultuře zahrnují výsledky z klinických vzorků dýchacích cest a krve a kontrolních kultur od zahrnutých pacientů a kultur bodové prevalence (měsíčně) od všech pacientů.
• Použití antibiotik na oddělení bude zaznamenáno za období studie.

Výpočet velikosti vzorku

V nizozemské studii SDD na JIP byla míra úmrtnosti ve 28. dni během výchozího období 27,5 % (3). Za předpokladu nízké úrovně klastrových efektů je v každé fázi zapotřebí 2016 pacientů k prokázání 10% relativního snížení úmrtnosti ve 28. dni ve srovnání se standardní péčí (alfa=0,05; beta=0,8). Máme v úmyslu zahrnout 2700 pacientů na rameno. Je zahrnuto rozpětí 600 pacientů na rameno, aby bylo možné v případě potřeby upravit rozdíly ve výchozích charakteristikách v modelu logistické regrese s náhodnými účinky nebo zahrnout shlukové efekty. Je třeba poznamenat, že za předpokladu, že mortalita ve 28. dni ve standardní péči je 27 %, absolutní snížení, které lze prokázat, je 2,7 %. Údaje o úmrtnosti v den 28 budou odvozeny z klinických údajů získaných jako součást běžné standardní péče.

PLÁN STATISTICKÉ ANALÝZY (aktualizováno v říjnu 2017)

ÚVOD.

Analýza určí účinek každé intervence na výskyt bakteriémie, přežití pacientů, míru kolonizace a použití antibiotik. Statistická analýza primárního cíle a sekundárních cílů týkajících se mortality, bakteriémie a kolonizace na úrovni oddělení bakteriemi rezistentními na antibiotika bude zohledňovat shlukování na úrovni JIP a použité statistické metody jsou podrobně popsány níže. Užívání antibiotik bude popisná statistika.

Všechna dostupná data o kolonizaci pacientů pomocí MDR-GNB (jak ze screeningu, tak z klinických kultur) budou použita k co nejpečlivějšímu stanovení stavu kolonizace rozšířeného spektra beta-laktamázou (ESBL) u každého pacienta v každý den studie. Budou kvantifikovány nozokomiální přenosové kapacity (RA-hodnoty) pro různé druhy MDR-GNB během studijních režimů. Jako sekundární cíl budou porovnány druhově specifické hodnoty RA mezi odděleními. Dostupné údaje budou použity ke kvantifikaci výskytu zkříženého přenosu v obou obdobích studie pomocí sofistikovaných modelovacích přístupů.

Vyšetřovatelé a zaměstnanci R-GNOSIS se pokusí shromáždit kompletní data od všech subjektů zařazených do studie. Tam, kde to bude možné, bude využívána automatická extrakce dat z nemocničních informačních systémů (bez prozrazení identifikátorů pacientů). Mezi koordinačním střediskem studie a studijními místy bude pravidelný kontakt za účelem sledování a získávání chybějících dat. Pokud se výsledky kultivace neúmyslně ztratí, budou tato data náhodně považována za chybějící. Všechny inferenční analýzy budou založeny na dostupných datech.

Podrobný plán statistické analýzy byl vytvořen před uzamčením databáze a je rozdělen do dvou částí.

ČÁST 1: Klinické výsledky (údaje o pacientech)

Data

Analýza dat bude provedena u všech pacientů zahrnutých během základního období, posledních 2 týdnů období vymytí/vstupu au pacientů zahrnutých během jednoho ze tří intervenčních období. Dvě přijetí na JIP stejného pacienta s méně než 3 dny mezi nimi budou sloučeny a analyzovány jako jeden příjem na JIP.

Pro analýzu následujících klinických výsledků budou vytvořeny následující kohorty:

1. Kohorta „přijetí na JIP“: Bakterémie získaná na JIP, přežití JIP.
2. Kohorta "Přijetí do nemocnice": Přežití v nemocnici
3. Kohorta „první přijetí na JIP“, s výjimkou opětovného přijetí na JIP do 30 dnů po předchozím propuštění z JIP: 28denní přežití

Chybějící data.

Chybějící data budou získána tam, kde to bude možné, a poté bude provedena kompletní analýza případu.

Statistické modely.

Aby bylo možné upravit potenciální výběrové zkreslení v tomto shluku randomizovaných studií s křížením (bez zaslepení), bude statistická analýza provedena pomocí dvojnásobně robustního odhadu. [Funk MJ a kol. Am J Epidemiol 2011]

Propensity score model.

Model propensity score bude zahrnovat následující a priori vybrané zmatky:

• Stáří
• Rod
• Závažnost onemocnění (skóre APACHE II nebo SAPS II)
• Užívání antibiotik po přijetí na JIP
• Před přijetím na JIP
• Typ přijetí (lékařské/chirurgické/traumatické)
• Charlsonovo skóre komorbidity
• Náborová nemocnice (nemocnice) Vzhledem k tomu, že různé nemocnice používaly k určení závažnosti onemocnění dvě různé skórovací metody, APACHE II nebo SAPS II, budou vybaveny dva samostatné modely náklonnosti (jeden pro nemocnice, které zaznamenaly APACHE II, a jeden pro nemocnice, které zaznamenaný SAPS II).

Tyto propensity score modely budou umístěny do kohorty „JIP-admissions“ pomocí R-balíčku „twang“. [McCaffrey Stat Med. 2013] Tento balíček využívá techniky strojového učení zobecněných posílených modelů k výpočtu hmotnosti pro každého pacienta. Výsledné váhy představují inverzní pravděpodobnost, že pacient bude zahrnut do základní linie, CHX, SOD nebo SDD ramene a budou použity ke zvážení dat ve výsledných modelech, čímž se vytvoří pseudopopulace s rovnoměrným rozložením specifikovaných kovariát v průběhu léčby. skupiny.

Výsledné modely.

Pro každý koncový bod budou instalovány samostatné modely, jak je uvedeno v tabulce 1. Všechny modely budou zahrnovat inverzní váhy pravděpodobnosti, zkreslovače zahrnuté v modelu propensity score a průměrnou shodu s hygienou rukou za období studie a na nemocnici (dodržování hygieny rukou se může v jednotlivých obdobích studie lišit a působí jako matoucí u všech výsledků), aby se získaly dvojnásobně robustní odhadci. Falešná proměnná udávající míru závažnosti onemocnění (APACHE II nebo SAPS II) bude zahrnuta jako interakce se standardizovanou závažností onemocnění, aby bylo možné překonat různé nemocnice, které registrovaly různá měření. Kromě toho budou brány v úvahu dvě úrovně shlukování, a to následovně:

• Náborová nemocnice: fixní efekt, uznávající, že riziko výsledku se v každé nemocnici liší
• Období clusteru (tj. období 1-4 na nemocnici): náhodné zachycení, které uznává, že pacienti přijatí v různých obdobích v rámci nemocnic si mohou být více podobní, pokud jde o riziko výsledku.

Stůl 1. Modely výsledků na koncový bod

• Bakterémie získaná na JIP Model: Coxovo proporcionální riziko (poměr rizika) Konkurenční koncové body: propuštění z JIP, smrt na JIP
• Model přežití na JIP: Coxovo proporcionální riziko (poměr rizika) Konkurenční koncový bod: propuštění z JIP
• Model přežití na JIP: Coxovo proporcionální riziko (poměr rizika) Konkurenční cíl: propuštění z nemocnice
• 28denní přežití Model: zobecněný lineární model (poměr šancí) Rodina: (kvazi)binominální Odkaz: logit

Výsledky budou prezentovány jako poměry rizik nebo poměry šancí s 95%-CI. R a STATA budou použity k provedení výše specifikovaných analýz.

Analýza citlivosti.

Vzhledem k tomu, že způsobilost v této randomizované studii s otevřeným klastrem byla definována jako „očekávaná délka MV > 24 h“, mohlo dojít k zkreslení výběru (jak je diskutováno v části „zmatená úprava“). Pro kvantifikaci tohoto potenciálního zkreslení bude provedena analýza citlivosti, ze které jsou vyloučeni pacienti, kteří opustili JIP do 2 dnů po zařazení do studie, protože tito pacienti nemohli dosáhnout primárního cílového parametru bakteriémie získané na JIP (který vyžaduje alespoň tři dny na JIP). .

Průzkumná analýza.

Jako průzkumná analýza bude účinek léčby na 28denní přežití a bakteriémii získanou na JIP na JIP vizualizován na lesních plochách, ve kterých jsou JIP seřazeny podle prevalence bakteriémie s vysoce odolnými mikroorganismy (HRMO) během výchozího období.

ČÁST 2: Antibiotická rezistence (údaje na úrovni oddělení)

Data.

Měsíční bodové prevalenční screeningy u zahrnutých i nezahrnutých pacientů budou analyzovány na dvou úrovních, z nichž každá bude zahrnovat výsledky pro jednotlivé HRMO (např. karbapenem rezistentní GNB, MRSA atd.) a agregát „jakýkoli HRMO“.

1. kohorta "dýchací cesty"
2. kohorta "trávicí trakt"

Chybějící data.

Pokud pacient nebo traktus nebyl odebrán, bude z analýzy vyloučen (a jmenovatel). Pokud chyběl výsledek citlivosti na antibiotika, byl „připočten“ výsledek nejvyšší citlivosti od stejného druhu ve stejném traktu 7 dní před nebo po datu bodové prevalence, pokud je k dispozici. Úplnost testování citlivosti bude uvedena jako popisná statistika.

Protože měsíční bodová měření prevalence se provádějí v pevně stanovené dny (tj. první pondělí, příležitostné výjimky akceptovány) u všech pacientů přítomných na oddělení (zařazených i nezařazených) neočekáváme zkreslení kvůli selektivnímu zařazení za období studie (jako při analýze klinických výsledků).

Finální modely.

Provedeme logistické regresní analýzy s log-linkem pro každý koncový bod a zahrneme termíny pro základní časový trend na nemocnici (měsíce od začátku studie * nemocnice) a časový trend na intervenci (měsíce od začátku období studie * období studie) a správné pro opakovaná měření u stejného pacienta (opravené standardní chyby sendvičovým estimátorem). Výsledky budou prezentovány jako rizikové poměry s 95%-CI.

Plán zajištění kvality a bezpečnosti

Kvalita studia bude zajištěna dvěma způsoby.

1. Externí bezpečnostní komise (SCom) složená ze tří odborníků má za cíl hlídat ekologickou bezpečnost během studie. Během období intervence (CHX-Oro, SOD, SDD) bude SCom vydávat čtvrtletně (tři měsíce) doporučení k pokračování nebo zastavení studie na základě výsledků měsíčních kultur bodové prevalence a vstupů zúčastněných JIP.

   Primárním bezpečnostním opatřením k detekci nárůstu bakterií rezistentních na antimikrobiální léčiva je provedení bodových prevalenčních kultur u všech pacientů na zúčastněných JIP. Účelem těchto kultur je vyhodnotit a zajistit ekologickou bezpečnost. Analýza bude detekovat jakékoli izoláty gramnegativních bakterií (MDR-GNB), vankomycin rezistentních enterokoků (VRE) nebo methicilin rezistentních Staphylococcus aureus (MRSA). Rovněž bude testována citlivost /MDR-GNB na kolistin, používaný v SDD i SOD. Tímto způsobem bude jakékoli zvýšení počtu rezistentních izolátů včas detekováno.

2. Byly vypracovány pokyny pro hlášení podezření na neočekávané závažné nežádoucí účinky (SUSAR). U pacientů na JIP může komorbidita a přirozená historie základního kritického onemocnění způsobit příhody, které by odpovídaly definici (závažných) nežádoucích příhod. Vzhledem k přirozenému výskytu těchto příhod a nízkému riziku nežádoucích účinků léku na základě rozsáhlých zkušeností se současnou studovanou medikací budou zaznamenány pouze následující nežádoucí účinky:

   1. Nežádoucí účinky, které mohou souviset s lékem (podle lékařského a vědeckého úsudku) A
   2. Lékařským nebo vědeckým posudkem považováno za závažné (podle posouzení buď zkoušejícího nebo ošetřujícího lékaře) A
   3. Není součástí přirozené historie základního kritického onemocnění

   Nežádoucí příhody splňující tato kritéria by měl místní vyšetřovatel hlásit v následujících lhůtách:

   • koordinujícímu vyšetřovateli do 24 hodin
   • akreditovanému orgánu Institutional Review Boar (IRB), který schválil protokol v dané zemi (do 7 dnů, pokud je událost život ohrožující nebo smrtelná, do 15 dnů, pokud událost není život ohrožující nebo smrtelná)
   • příslušnému orgánu této země (do 7 dnů, pokud je událost život ohrožující nebo smrtelná, do 15 dnů, pokud událost není život ohrožující nebo smrtelná)

3. Byl vypracován plán monitorování, ve kterém:

   1. SPONZOR vyplňuje centrální monitorovací formulář pro každou zúčastněnou nemocnici každé tři měsíce. Tento formulář eviduje například kvalitu přenášených dat, míru náboru a výskyt místně specifických problémů.
   2. Každá zúčastněná nemocnice každé tři měsíce vyplňuje formulář pro vlastní monitorování. Tento formulář registruje úplnost souboru Investigator Site File, úplnost odpovědnosti za léky a správné hlášení podezření na neočekávané závažné nežádoucí účinky (SUSAR).