Ekologiczne skutki strategii dekolonizacji w intensywnej terapii (RGNOSIS)

Wstęp

Badanie „R-GNOSIS: Ecological Effects of Decolonization Strategies in Intensive Care” ocenia trzy interwencje dekolonizacyjne w porównaniu ze standardową opieką, aby ocenić efekty ekologiczne w całej jednostce i porównać skuteczność.

Wcześniejsze badania wykazały, że interwencje odkażające były korzystne dla poszczególnych pacjentów, ale także wpływają na ekologię OIT, dotykając pacjentów, którzy nie otrzymują interwencji. Wykazano, że dekolonizacja za pomocą antybiotyków zmniejsza występowanie opornych bakterii podczas leczenia [de Smet i in. NEJM 2009]. Zmniejszenie obecności tych bakterii u niektórych pacjentów (którzy są zdekolonizowani) zmniejsza transmisję krzyżową i dlatego jest korzystne dla wszystkich pacjentów na oddziale. Strategie dekolonizacji reprezentują zatem populację oddziału intensywnej terapii, a nie indywidualną interwencję pacjenta. Pod tym względem badanie reprezentuje randomizowane badanie kliniczne typu klaster-cluster, które wymaga podjęcia interwencji na całej populacji OIOM [Edwards et al. BMJ 1999].

Ponieważ strategie dekolonizacji stanowią interwencję ekologiczną w całej populacji intensywnej opieki, wszyscy pacjenci spełniający kryteria włączenia/wyłączenia zostaną włączeni do badania zgodnie z aprobatą etyczną w każdym uczestniczącym kraju. Każdy uczestniczący OIOM użyje trzech strategii dekolonizacji w losowej kolejności. Interwencje wykonuje się 4 razy dziennie u pacjentów wentylowanych do ekstubacji. Interwencje zostaną porównane z 6-miesięcznym okresem bazowym składającym się wyłącznie ze standardowej opieki.

Standardowe procedury operacyjne

Opieka standardowa

Okres bazowy to pierwsze 6 miesięcy i zostanie wykorzystany do wdrożenia powszechnej „opieki standardowej”:

• Chlorheksydyna 2% do mycia ciała (CHX-BW) dla wszystkich pacjentów OIOM. CHX-BW zapewnia najnowocześniejszy standard opieki zapobiegający nosicielstwu i przenoszeniu (opornych) bakterii Gram-dodatnich powszechnie występujących na powierzchni ciała, takich jak Staphylococcus aureus i Enterococci.
• Program poprawy higieny rąk (HHIP) oparty na programie opracowanym przez Światową Organizację Zdrowia (WHO). Wdrożenie programu higieny rąk wywodzącego się z programu higieny rąk WHO zapewnia najnowocześniejszy standard opieki w zakresie zapobiegania przenoszeniu wszystkich istotnych patogenów.
• Standardowa pielęgnacja jamy ustnej i gardła polega na płukaniu jamy ustnej sterylną wodą (3-4 razy dziennie) i szczotkowaniu zębów dwa razy dziennie.

„Standardowa opieka” będzie jedyną protokołowaną interwencją w okresie wyjściowym i będzie stosowana przez całe badanie.

Okresy interwencyjne

Po okresie bazowym zostanie wdrożony pierwszy schemat dekolonizacji. Kolejność schematów na OIOM jest ustalana w drodze randomizacji. Te trzy schematy to:

• Chlorheksydyna do higieny jamy ustnej (CHX-Oro) z 1% chlorheksydyną w żelu do śluzówki jamy ustnej.
• Selektywne odkażanie jamy ustnej i gardła (SOD) antybiotykami. SOD polega na aplikacji pasty zawierającej kolistynę, tobramycynę w stężeniu 2% oraz nystatynę 1 x 10^5 jednostek.
• Selektywna dekontaminacja przewodu pokarmowego (SDD), polegająca na podaniu do sondy nosowo-żołądkowej 10 ml zawiesiny zawierającej 100 mg kolistyny, 80 mg tobramycyny i nystatyny 2 x 10^6 i.u. zostanie dodany do aplikacji pasty SOD.

Wszystkie okresy interwencji trwają 6 miesięcy, a wszystkie schematy są stosowane cztery razy dziennie.

W przeciwieństwie do niektórych innych badań SDD, w ramach SDD nie zostanie wdrożona ogólnoustrojowa profilaktyka z użyciem cefotaksymu (lub innych cefalosporyn o szerokim spektrum działania).

Rekrutacja pacjentów

Wszyscy pacjenci przebywający na OIOM otrzymują standardową opiekę i zbierane są od nich niewielkie anonimowe dane osobowe. Raz w miesiącu pobierane są posiewy punktowe od pacjentów przebywających na OIOM w tym dniu.

Kwalifikujący się pacjenci przebywający na OIT - oprócz ww. - otrzymają jedną z interwencji i zostaną poddani badaniu kontrolnemu. Zbieranych jest więcej anonimowych danych osobowych (w tym niektóre wyniki posiewów klinicznych).

Obowiązuje zrzeczenie się świadomej zgody, ale pacjenci mogą zrezygnować z gromadzenia danych.

Pobieranie próbek kultury

Hodowle punktowe są pobierane raz w miesiącu od każdego pacjenta przebywającego w tym momencie na OIT. Obejmują one wymaz z odbytu i próbkę oddechową i służą do monitorowania i oceny zmian ekologicznych podczas wszystkich schematów.

Hodowle kontrolne są pobierane dwa razy w tygodniu od włączonych pacjentów i obejmują również wymaz z odbytu i próbkę oddechową. Próbki są pobierane w celu zmierzenia efektu leczenia.

Wreszcie wyniki z regularnie pobieranych posiewów do celów klinicznych (próbki krwi i dróg oddechowych) zostaną zarejestrowane w celu zmierzenia efektu leczenia.

Zbieranie danych

Zbieranie danych można przeprowadzić na dwa sposoby. Wszystkie dane zostaną „anonimizowane” poprzez ponowne zakodowanie identyfikatora pacjenta (ID) na identyfikator pacjenta badanego oraz usunięcie ich identyfikatorów osobistych.

1. Internetowy elektroniczny formularz opisu przypadku (ECRF) został zaprojektowany w ramach „Research Online”. System ten spełnia wszystkie wymagania standardów International Conference on Harmonization Good Clinical Practice (ICH-GCP) dotyczących elektronicznego wprowadzania danych w zakresie ochrony integralności danych i przepisów bezpieczeństwa danych.
2. Automatyczne pobieranie danych z elektronicznych akt danych pacjentów może odbywać się, o ile jest to technicznie możliwe, bez naruszania prywatności pacjentów.

Słownik danych

• Dane od wszystkich pacjentów przyjętych na OIT obejmują płeć, wiek, stopień nasilenia choroby, datę przyjęcia/wypisu, wentylację mechaniczną (tak/nie) i czas trwania, przeżycie na OIT.
• Dane od włączonych pacjentów obejmują dodatkowo: datę przyjęcia do szpitala, miejsce przed przyjęciem, powód przyjęcia na OIT, ostry stan chorobowy (tak/nie), miejsca niewydolności narządowej, stosowanie antybiotyków przy przyjęciu na OIT (tak/nie), choroby współistniejące, dane dotyczące wentylacji, dyspozycja po 28 dniach od przyjęcia na OIT, przy wypisie z OIT i przy wypisie ze szpitala, środki ostrożności w zakresie izolacji.
• Dane hodowlane obejmują wyniki z klinicznych próbek układu oddechowego i krwi oraz posiewów obserwacyjnych od włączonych pacjentów oraz posiewów punktowych (co miesiąc) od wszystkich pacjentów.
• Stosowanie antybiotyków na poziomie oddziału będzie rejestrowane w okresie badania.

Obliczanie wielkości próbki

W holenderskim badaniu SDD na OIT śmiertelność w 28. dniu w okresie wyjściowym wyniosła 27,5% (3). Zakładając niski poziom efektów klasterowych, potrzeba 2016 pacjentów w każdej fazie, aby wykazać 10% względną redukcję śmiertelności w 28. dniu w porównaniu ze standardową opieką (alfa=0,05; beta=0,8). Zamierzamy włączyć 2700 pacjentów na ramię. Uwzględniono margines 600 pacjentów na ramię, aby umożliwić dostosowanie różnic w charakterystyce wyjściowej w modelu regresji logistycznej z efektami losowymi, jeśli to konieczne, lub aby uwzględnić efekty skupień. Warto zauważyć, że zakładając, że śmiertelność w dniu 28 w standardowej opiece wynosi 27%, bezwzględna redukcja, którą można wykazać, wynosi 2,7%. Dane dotyczące śmiertelności w 28. dniu będą pochodzić z danych klinicznych uzyskanych w ramach rutynowej standardowej opieki.

PLAN ANALIZ STATYSTYCZNYCH (zaktualizowany w październiku 2017 r.)

WPROWADZANIE.

Analiza określi wpływ każdej interwencji na występowanie bakteriemii, przeżywalność pacjentów, wskaźniki kolonizacji i stosowanie antybiotyków. Analiza statystyczna celu głównego i celów drugorzędnych dotyczących śmiertelności, bakteriemii i kolonizacji na poziomie oddziału bakteriami opornymi na antybiotyki uwzględni grupowanie na poziomie OIOM, a zastosowane metody statystyczne opisano szczegółowo poniżej. Stosowanie antybiotyków będzie statystyką opisową.

Wszystkie dostępne dane dotyczące kolonizacji pacjentów MDR-GNB (zarówno z badań przesiewowych, jak i hodowli klinicznych) zostaną wykorzystane do określenia, tak dokładnie, jak to możliwe, statusu kolonizacji beta-laktamazą o rozszerzonym spektrum (ESBL) każdego pacjenta w każdym dniu badania. Zdolności transmisji szpitalnej (wartości RA) dla różnych gatunków MDR-GNB podczas schematów badań zostaną określone ilościowo. Jako cel drugorzędny zostaną porównane specyficzne dla gatunku wartości RA między oddziałami. Dostępne dane zostaną wykorzystane do ilościowego określenia przypadków transmisji krzyżowej w obu okresach badawczych, przy użyciu zaawansowanych metod modelowania.

Badacze i personel R-GNOSIS dołożą wszelkich starań, aby zebrać pełne dane od wszystkich podmiotów włączonych do badania. W miarę możliwości stosowane będzie automatyczne pobieranie danych ze szpitalnych systemów informatycznych (bez ujawniania identyfikatorów pacjentów). Ośrodek koordynujący badania i ośrodki badawcze będą się regularnie kontaktować w celu śledzenia i odzyskiwania brakujących danych. Jeśli wyniki posiewów zostaną przypadkowo utracone, dane te zostaną potraktowane jako przypadkowo utracone. Wszystkie analizy wnioskowania będą oparte na dostępnych danych.

Szczegółowy plan analizy statystycznej został ustalony przed blokadą bazy danych i jest podzielony na dwie części.

CZĘŚĆ 1: Wyniki kliniczne (dane pacjenta)

Dane

Analiza danych zostanie przeprowadzona na wszystkich pacjentach włączonych w okresie wyjściowym, ostatnich 2 tygodniach okresów wymywania/wchodzenia oraz pacjentów włączonych podczas jednego z trzech okresów interwencji. Dwa przyjęcia na OIOM tego samego pacjenta w odstępie krótszym niż 3 dni zostaną połączone i przeanalizowane jako jedno przyjęcie na OIT.

Następujące kohorty zostaną utworzone w celu analizy następujących wyników klinicznych:

1. Kohorta „Przyjęcia na OIOM”: bakteriemia nabyta na OIT, przeżycie na OIT.
2. Kohorta „Przyjęcia do szpitala”: przeżycie w szpitalu
3. Kohorta „pierwsze przyjęcia na OIOM”, z wyłączeniem ponownych przyjęć na OIT w ciągu 30 dni po uprzednim wypisaniu z OIT: 28-dniowe przeżycie

Brakujące dane.

W miarę możliwości brakujące dane zostaną pobrane, po czym zostanie przeprowadzona pełna analiza przypadku.

Modele statystyczne.

Aby dostosować się do potencjalnego błędu selekcji w tych randomizowanych próbach klastrowych z krzyżowaniem (bez zaślepienia), analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu podwójnie solidnego oszacowania. [Funk MJ i in. Am J Epidemiol 2011]

Model oceny skłonności.

Model oceny skłonności będzie zawierał następujące czynniki zakłócające wybrane a priori:

• Wiek
• Płeć
• Nasilenie choroby (wynik APACHE II lub SAPS II)
• Stosowanie antybiotyków przy przyjęciu na OIOM
• Wcześniejsza lokalizacja przed przyjęciem na OIOM
• Rodzaj przyjęcia (medyczny/chirurgiczny/urazowy)
• Wynik współwystępowania Charlsona
• Szpital rekrutacji (szpital) Ponieważ różne szpitale stosowały dwie różne metody punktacji, APACHE II lub SAPS II, do określenia ciężkości choroby, zostaną dopasowane dwa oddzielne modele oceny skłonności (jeden dla szpitali, które zarejestrowały APACHE II i jeden dla szpitali, które zarejestrowany SAPS II).

Te modele oceny skłonności zostaną dopasowane do kohorty „przyjęć na OIOM” przy użyciu pakietu R „brzęk”. [McCaffrey Stat Med. 2013] Ten pakiet wykorzystuje uogólnione ulepszone modele technik uczenia maszynowego do obliczania wagi dla każdego pacjenta. Otrzymane wagi reprezentują odwrotne prawdopodobieństwo włączenia pacjenta do grupy wyjściowej, CHX, SOD lub SDD i zostaną użyte do ważenia danych w modelach wyników, tworząc pseudopopulacje z równym rozkładem określonych współzmiennych w trakcie leczenia grupy.

Modele wyników.

Oddzielne modele zostaną dopasowane do każdego punktu końcowego, jak określono w tabeli 1. Wszystkie modele będą zawierały odwrotne wagi prawdopodobieństwa, czynniki zakłócające uwzględnione w modelu oceny skłonności oraz średnie przestrzeganie zasad higieny rąk na okres badania w danym szpitalu (przestrzeganie zasad higieny rąk może się różnić w zależności od okresu badania i działać jako czynnik zakłócający dla wszystkich wyników), aby uzyskać podwójnie wiarygodne estymatory. Zmienna fikcyjna wskazująca miarę nasilenia choroby (APACHE II lub SAPS II) zostanie uwzględniona jako interakcja ze standaryzowaną ciężkością choroby, aby przezwyciężyć różne szpitale, które zarejestrowały różne miary. Ponadto zostaną wzięte pod uwagę dwa poziomy tworzenia klastrów:

• Szpital rekrutacji: ustalony efekt, przy założeniu, że ryzyko wyniku jest różne w zależności od szpitala
• Okres klastra (tj. okresy 1-4 na szpital): losowy punkt przecięcia, uznający, że pacjenci rekrutowani w różnych okresach w szpitalach mogą być bardziej podobni pod względem ryzyka wyniku.

Tabela 1. Modele wyników na punkt końcowy

• Bakteriemia nabyta na OIOM Model: proporcjonalne ryzyko Coxa (współczynnik ryzyka) Konkurujące punkty końcowe: wypis z OIOM, zgon na OIOM
• Przeżycie na OIT Model: proporcjonalne ryzyko Coxa (współczynnik ryzyka) Konkurencyjny punkt końcowy: wypis z OIT
• Przeżycie na OIT Model: proporcjonalne ryzyko Coxa (współczynnik ryzyka) Konkurencyjny punkt końcowy: wypis ze szpitala
• 28-dniowe przeżycie Model: uogólniony model liniowy (iloraz szans) Rodzina: (quasi)dwumianowy Związek: logit

Wyniki zostaną przedstawione jako iloraz ryzyka lub iloraz szans z 95% CI. R i STATA zostaną użyte do wykonania analiz określonych powyżej.

Analiza wrażliwości.

Ponieważ kwalifikowalność w tym otwartym, randomizowanym badaniu klastrowym została zdefiniowana jako „Oczekiwana długość MV >24h”, mogło wystąpić błąd selekcji (jak omówiono w części „Wprowadzająca w błąd korekta”). Aby określić ilościowo to potencjalne obciążenie, zostanie przeprowadzona analiza wrażliwości, z której wykluczeni zostaną pacjenci, którzy opuścili OIOM w ciągu 2 dni po włączeniu do badania, ponieważ ci pacjenci nie mogli osiągnąć pierwszorzędowego punktu końcowego bakteriemii nabytej na OIOM (co wymaga co najmniej trzech dni na OIOM) .

Analiza eksploracyjna.

W ramach analizy eksploracyjnej wpływ leczenia na 28-dniowe przeżycie i bakteriemię nabytą na OIOM na OIOM zostanie zwizualizowany na wykresach Forest, na których OIT są uszeregowane pod względem częstości występowania bakteriemii z wysoce opornymi mikroorganizmami (HRMO) w okresie wyjściowym.

CZĘŚĆ 2: Oporność na antybiotyki (dane na poziomie oddziału)

Dane.

Miesięczne badania przesiewowe chorobowości punktowej zarówno u włączonych, jak i niewłączonych pacjentów zostaną przeanalizowane na dwóch poziomach, z których każdy będzie obejmował wyniki dla poszczególnych HRMO (np. oporny na karbapenemy GNB, MRSA itp.) oraz agregat „dowolna HRMO”.

1. Kohorta „drogi oddechowe”
2. Kohorta „przewód pokarmowy”

Brakujące dane.

Jeśli pacjent lub traktus nie został pobrany, zostanie wykluczony z analizy (i mianownika). Jeśli brakowało wyniku wrażliwości na antybiotyki, „przypisano” najwyższy wynik wrażliwości tego samego gatunku w tym samym przewodzie 7 dni przed lub po dacie punktu występowania, jeśli jest dostępny. Kompletność testów wrażliwości zostanie przedstawiona jako statystyka opisowa.

Ponieważ miesięczne pomiary chorobowości punktowej są wykonywane w ustalone dni (tj. pierwszy poniedziałek, akceptowane sporadyczne wyjątki) na wszystkich pacjentach obecnych na oddziale (zarówno włączonych, jak i niewłączonych) nie oczekujemy błędu wynikającego z selektywnego włączenia na okres badania (jak w analizie wyników klinicznych).

Modele końcowe.

Przeprowadzimy analizy regresji logistycznej z łączem logarytmicznym dla każdego punktu końcowego i uwzględnimy warunki dotyczące podstawowego trendu czasowego na szpital (miesiące od rozpoczęcia badania * szpital) i trendu czasowego na interwencję (miesiące od rozpoczęcia okresu badania * okres badania) i poprawne dla powtarzanych pomiarów tego samego pacjenta (skorygowane błędy standardowe za pomocą estymatora kanapkowego). Wyniki zostaną przedstawione jako współczynniki ryzyka z 95% CI.

Plan zapewnienia jakości i bezpieczeństwa

Jakość badania zapewnią dwie metody.

1. Zewnętrzna komisja ds. bezpieczeństwa (SCom) składająca się z trzech ekspertów ma za zadanie czuwać nad bezpieczeństwem ekologicznym podczas badania. W okresach interwencyjnych (CHX-Oro, SOD, SDD) SCom będzie co kwartał (trzy razy w miesiącu) wydawać zalecenia dotyczące kontynuacji lub przerwania badania, w oparciu o wyniki miesięcznych hodowli punktów chorobowych i wkład uczestniczących oddziałów intensywnej terapii.

   Podstawowym środkiem bezpieczeństwa mającym na celu wykrycie wzrostu bakterii opornych na leki przeciwdrobnoustrojowe jest wykonanie posiewów punktowych u wszystkich pacjentów uczestniczących oddziałów intensywnej terapii. Celem tych kultur jest ocena i zapewnienie bezpieczeństwa ekologicznego. Analiza wykryje wszelkie izolaty wielolekoopornych bakterii Gram-ujemnych (MDR-GNB), enterokoków opornych na wankomycynę (VRE) lub opornych na metycylinę szczepów Staphylococcus aureus (MRSA). Zbadana zostanie również wrażliwość /MDR-GNB na kolistynę, zarówno stosowaną w SDD, jak i SOD. W ten sposób każdy wzrost liczby opornych izolatów zostanie wcześnie wykryty.

2. Opracowano wytyczne dotyczące zgłaszania podejrzewanych niespodziewanych poważnych działań niepożądanych (SUSAR). U pacjentów OIOM współchorobowość i naturalna historia podstawowej choroby krytycznej mogą powodować zdarzenia, które spełniają definicję (poważnych) zdarzeń niepożądanych. Biorąc pod uwagę naturalne występowanie tych zdarzeń i niskie ryzyko działań niepożądanych na podstawie szerokiego doświadczenia z obecnym badanym lekiem, odnotowane zostaną tylko następujące zdarzenia niepożądane:

   1. Zdarzenia niepożądane prawdopodobnie związane z lekiem (zgodnie z oceną medyczną i naukową) ORAZ
   2. Uznane za poważne w ocenie medycznej lub naukowej (według oceny badacza lub lekarza prowadzącego) ORAZ
   3. Nie jest częścią historii naturalnej podstawowej choroby krytycznej

   Zdarzenia niepożądane spełniające te kryteria powinny być zgłaszane przez lokalnego badacza w następujących terminach:

   • badaczowi koordynującemu w ciągu 24 godzin
   • do akredytowanej Institutional Review Boar (IRB), która zatwierdziła protokół w danym kraju (w ciągu 7 dni, jeśli zdarzenie zagraża życiu lub jest śmiertelne, w ciągu 15 dni, jeśli zdarzenie nie zagraża życiu lub nie prowadzi do zgonu)
   • właściwemu organowi tego państwa (w ciągu 7 dni, jeśli zdarzenie zagraża życiu lub jest śmiertelne, w ciągu 15 dni, jeśli zdarzenie nie zagraża życiu lub nie jest śmiertelne)

3. Opracowano plan monitoringu, w którym:

   1. SPONSOR wypełnia centralny formularz monitorowania dla każdego uczestniczącego szpitala co trzy 3 miesiące. Formularz ten rejestruje m.in. jakość przesyłanych danych, wskaźnik rekrutacji oraz występowanie problemów specyficznych dla serwisu.
   2. Każdy uczestniczący szpital wypełnia formularz samokontroli co trzy miesiące. W tym formularzu rejestruje się kompletność dokumentacji ośrodka badacza, kompletność odpowiedzialności za lek i prawidłowe zgłaszanie podejrzewanych nieoczekiwanych poważnych działań niepożądanych (SUSAR).