Ecologische effecten van dekolonisatiestrategieën op de intensive care (RGNOSIS)

Invoering

De studie "R-GNOSIS: Ecologische effecten van dekolonisatiestrategieën op de intensive care" beoordeelt drie dekolonisatie-interventies ten opzichte van standaardzorg om de ecologische effecten van de hele eenheid te evalueren en de effectiviteit te vergelijken.

Eerdere studies hebben aangetoond dat decontaminatie-interventies gunstig waren voor individuele patiënten, maar ook van invloed waren op de ecologie op de IC, wat gevolgen had voor patiënten die de interventie niet kregen. Het is aangetoond dat dekolonisatie met antibiotica de prevalentie van resistente bacteriën tijdens de behandeling vermindert [de Smet et al. NEJM 2009]. Het verminderen van de aanwezigheid van deze bacteriën bij sommige patiënten (die gedekoloniseerd zijn), vermindert kruisoverdracht en is daarom gunstig voor alle patiënten op de afdeling. De dekolonisatiestrategieën vertegenwoordigen daarom een ​​populatie van de intensive care-afdeling in plaats van een individuele patiëntinterventie. In dit opzicht vertegenwoordigt de studie een cluster-cluster gerandomiseerde klinische studie die vereist dat de interventie wordt uitgevoerd op de gehele IC-populatie [Edwards et al. BMJ 1999].

Aangezien dekolonisatiestrategieën een ecologische interventie vertegenwoordigen voor de hele intensive care-populatie, zullen alle patiënten die voldoen aan de inclusie-/exclusiecriteria in het onderzoek worden opgenomen volgens de ethische goedkeuring in elk deelnemend land. Elke deelnemende ICU gebruikt drie dekolonisatiestrategieën in willekeurige volgorde. De interventies worden vier keer per dag toegediend aan beademde patiënten tot extubatie. De interventies worden vergeleken met een basisperiode van 6 maanden die alleen uit standaardzorg bestaat.

Standaard operatieprocedures

Standaard zorg

De referentieperiode is de eerste periode van 6 maanden en zal worden gebruikt om universele "standaardzorg" te implementeren:

• Chloorhexidine 2% lichaamswassingen (CHX-BW) voor alle IC-patiënten. CHX-BW zorgt voor state-of-the-art standaardzorg om dragerschap en overdracht van (resistente) grampositieve bacteriën die zich gewoonlijk op het lichaamsoppervlak bevinden, zoals Staphylococcus aureus en Enterococci, te voorkomen.
• Een programma ter verbetering van de handhygiëne (HHIP) gebaseerd op het programma van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Implementatie van het handhygiëneprogramma dat is afgeleid van het WHO-programma voor handhygiëne zorgt voor state-of-the-art standaardzorg voor de preventie van overdracht van alle relevante ziekteverwekkers.
• Standaard orofaryngeale zorg bestaat uit mondspoeling met steriel water (3-4 keer per dag) en tweemaal daags een tandenborstel.

"Standaardzorg" zal de enige geprotocolleerde interventie zijn in de basislijnperiode en zal gedurende de hele studie worden gebruikt.

Interventieperiodes

Na de basislijnperiode zal het eerste dekolonisatieregime worden ingevoerd. De volgorde van regimes per ICU wordt bepaald door randomisatie. De drie regimes zijn:

• Chloorhexidine mondverzorging (CHX-Oro) met chloorhexidine 1% oromucosale gel.
• Selectieve orofaryngeale decontaminatie (SOD) met antibiotica. SOD bestaat uit het aanbrengen van een pasta die colistine, tobramycine in een concentratie van 2% en nystatine 1 x 10^5 eenheden bevat.
• Selectieve digestieve decontaminatie (SDD), waarbij een 10 ml suspensie via de neussonde met 100 mg colistine, 80 mg tobramycine en nystatine 2 x 10^6 i.e. zal worden toegevoegd aan de toepassing van SOD-pasta.

Alle interventieperiodes duren 6 maanden en alle regimes worden vier keer per dag toegepast.

In tegenstelling tot sommige andere SDD-onderzoeken zal systemische profylaxe met cefotaxim (of andere breedspectrumcefalosporines) niet worden geïmplementeerd als onderdeel van SDD.

Werving van patiënten

Alle patiënten op de IC krijgen standaardzorg en van hen worden kleine geanonimiseerde persoonsgegevens verzameld. Eens per maand worden puntprevalentiekweken afgenomen bij patiënten op de IC op die dag.

In aanmerking komende patiënten op de IC krijgen - naast de bovengenoemde - een van de interventies en ondergaan surveillancemonsters. Er worden meer geanonimiseerde persoonsgegevens verzameld (waaronder enkele klinische kweekresultaten).

Er is een verklaring van afstand van geïnformeerde toestemming, maar patiënten kunnen zich afmelden voor gegevensverzameling.

Bemonstering van cultuur

Bij elke patiënt die op dat moment op de IC aanwezig is, worden eenmaal per maand puntprevalentiekweken afgenomen. Deze omvatten een rectaal uitstrijkje en een ademhalingsmonster en dienen voor het bewaken en evalueren van ecologische veranderingen tijdens alle regimes.

Surveillancekweken worden twee keer per week afgenomen bij geïncludeerde patiënten en omvatten ook een rectaal uitstrijkje en een respiratoir monster. De monsters worden verzameld om het behandelingseffect te meten.

Ten slotte zullen de resultaten van regelmatig verkregen kweken voor klinische doeleinden (bloed- en ademhalingsmonsters) worden geregistreerd om het behandelingseffect te meten.

Gegevensverzameling

Gegevensverzameling kan op twee manieren worden uitgevoerd. Alle gegevens worden "geanonimiseerd" door de patiëntidentificatie (ID) te hercoderen tot een onderzoekspatiënt-ID en door hun persoonlijke identificatiegegevens te verwijderen.

1. Binnen "Research Online" is een webgebaseerd elektronisch casusrapportformulier (ECRF) ontworpen. Dit systeem voldoet aan alle vereisten volgens de normen van de International Conference on Harmonization Good Clinical Practice (ICH-GCP) voor elektronische gegevensinvoer met betrekking tot het waarborgen van gegevensintegriteit en gegevensbeveiligingsvoorschriften.
2. Automatische extractie van gegevens uit elektronische patiëntendossiers kan worden uitgevoerd indien technisch mogelijk zonder de privacy van de patiënt te schaden.

Data woordenboek

• Gegevens van alle patiënten die op de IC zijn opgenomen, zijn onder meer geslacht, leeftijd, ziekte-ernstscore, opname-/ontslagdatum, mechanische beademing (ja/nee) en duur, IC-overleving.
• Gegevens van geïncludeerde patiënten omvatten daarnaast: ziekenhuisopnamedatum, plaats voor opname, reden voor IC-opname, acute ziekte (ja/nee), locaties van orgaanfalen, antibioticagebruik bij IC-opname (ja/nee), comorbiditeit, beademingsgegevens, dispositie 28 dagen na IC-opname, bij IC-ontslag en bij ontslag uit het ziekenhuis, voorzorgsmaatregelen voor isolatie.
• Kweekgegevens omvatten resultaten van klinische ademhalings- en bloedmonsters en surveillancekweken van geïncludeerde patiënten en puntprevalentiekweken (maandelijks) van alle patiënten.
• Het antibioticagebruik op afdelingsniveau wordt per onderzoeksperiode geregistreerd.

Berekening van de steekproefomvang

In een Nederlandse SDD ICU-studie was het sterftecijfer op dag 28 tijdens de basislijnperiode 27,5% (3). Uitgaande van een laag niveau van clustereffecten, zijn er in elke fase 2016 patiënten nodig om een ​​relatieve reductie van 10% in sterfte op dag 28 aan te tonen in vergelijking met standaardzorg (alfa=0,05; bèta=0,8). We zijn van plan om 2700 patiënten per arm op te nemen. De marge van 600 patiënten per arm is opgenomen om, indien nodig, correctie voor verschillen in basiskarakteristieken in een random-effects logistisch regressiemodel mogelijk te maken, of om clustereffecten op te nemen. Merk op dat, ervan uitgaande dat de mortaliteit op dag 28 in standaardzorg 27% is, de absolute reductie die kan worden aangetoond 2,7% is. Sterftegegevens op dag 28 zullen worden afgeleid van klinische gegevens die zijn verkregen als onderdeel van routinematige standaardzorg.

STATISTISCH ANALYSEPLAN (bijgewerkt oktober 2017)

INVOERING.

Analyse zal het effect bepalen van elke interventie op het optreden van bacteriëmie, overleving van de patiënt, kolonisatiepercentages en het gebruik van antibiotica. Statistische analyse van de primaire doelstelling en secundaire doelstellingen met betrekking tot mortaliteit, bacteriëmie en kolonisatie op afdelingsniveau met antibioticaresistente bacteriën zal rekening houden met clustering op ICU-niveau en de gebruikte statistische methoden worden hieronder in detail beschreven. Het gebruik van antibiotica zal een beschrijvende statistiek zijn.

Alle beschikbare gegevens over de kolonisatie van patiënten met MDR-GNB (zowel uit screening als uit klinische culturen) zullen worden gebruikt om zo zorgvuldig mogelijk de kolonisatiestatus van elke patiënt met een uitgebreid spectrum van beta-lactamase (ESBL) op elke studiedag te bepalen. Nosocomiale transmissiecapaciteiten (RA-waarden) voor verschillende soorten MDR-GNB tijdens studieregimes zullen worden gekwantificeerd. Als secundair doel zullen soortspecifieke RA-waarden tussen afdelingen worden vergeleken. Beschikbare gegevens zullen worden gebruikt om de incidentie van kruisoverdracht in beide studieperiodes te kwantificeren, met behulp van geavanceerde modelleringsbenaderingen.

Onderzoekers en het R-GNOSIS-personeel zullen er alles aan doen om volledige gegevens te verzamelen van alle proefpersonen die aan het onderzoek deelnemen. Waar mogelijk wordt gebruik gemaakt van automatische extractie van gegevens uit ziekenhuisinformatiesystemen (zonder openbaarmaking van patiëntidentificatiemiddelen). Er zal regelmatig contact zijn tussen het studiecoördinatiecentrum en de studielocaties om ontbrekende gegevens op te sporen en op te halen. Mochten kweekresultaten per ongeluk verloren gaan, dan worden die gegevens willekeurig behandeld als ontbrekend. Alle inferentiële analyses zullen worden gebaseerd op beschikbare gegevens.

Het gedetailleerde plan voor statistische analyse is opgesteld voorafgaand aan de databasevergrendeling en bestaat uit twee delen.

DEEL 1: Klinische resultaten (patiëntgegevens)

De data

De data-analyse zal worden uitgevoerd op alle geïncludeerde patiënten tijdens de basislijnperiode, de laatste 2 weken van de wash-out/in-periodes en degenen die zijn opgenomen tijdens een van de drie interventieperiodes. Twee IC-opnames van dezelfde patiënt met minder dan 3 dagen ertussen worden samengevoegd en geanalyseerd als één IC-opname.

De volgende cohorten zullen worden gemaakt voor analyse van de volgende klinische uitkomsten:

1. Cohort "IC-opnames": IC-verworven bacteriëmie, IC-overleving.
2. Cohort "Ziekenhuisopnames": Ziekenhuisoverleving
3. Cohort "eerste IC-opnames", exclusief heropnames op de IC binnen 30 dagen na eerder IC-ontslag: 28 dagen overleving

Ontbrekende gegevens.

Waar mogelijk worden ontbrekende gegevens opgevraagd, waarna een volledige casusanalyse wordt uitgevoerd.

Statistische modellen.

Om te corrigeren voor mogelijke selectiebias in deze cluster gerandomiseerde studies met cross-over (zonder blindering), zal de statistische analyse worden uitgevoerd met behulp van dubbel robuuste schattingen. [Funk MJ et al. Am J Epidemiol 2011]

Propensity-scoremodel.

Het propensity-scoremodel zal de volgende a priori geselecteerde confounders bevatten:

• Leeftijd
• Geslacht
• Ernst van de ziekte (APACHE II- of SAPS II-score)
• Gebruik van antibiotica bij opname op de IC
• Voorafgaande locatie vóór IC-opname
• Soort opname (medisch/chirurgisch/trauma)
• Charlson-comorbiditeitsscore
• Ziekenhuis van rekrutering (ziekenhuis) Aangezien twee verschillende scoremethoden, APACHE II of SAPS II, door verschillende ziekenhuizen zijn gebruikt om de ernst van de ziekte te bepalen, zullen twee afzonderlijke propensity-scoremodellen worden toegepast (één voor ziekenhuizen die APACHE II hebben geregistreerd en één voor ziekenhuizen die opgenomen SAPS II).

Deze propensity score modellen zullen worden ingepast in het cohort "IC-opnames" met behulp van het R-pakket 'twang'. [McCaffrey Stat Med. 2013] Dit pakket maakt gebruik van gegeneraliseerde, versterkte modellen, machine learning-technieken om gewichten voor elke patiënt te berekenen. De resulterende gewichten vertegenwoordigen de omgekeerde kans dat een patiënt wordt opgenomen in de baseline-, CHX-, SOD- of SDD-arm en worden gebruikt om de gegevens in de uitkomstmodellen te wegen, waardoor pseudopopulaties worden gecreëerd met een gelijke verdeling van de gespecificeerde covariaten over de behandeling groepen.

Uitkomst modellen.

Per eindpunt worden aparte modellen gemonteerd, zoals gespecificeerd in tabel 1. Alle modellen bevatten de inverse kansgewichten, de confounders die zijn opgenomen in het propensityscore-model en de gemiddelde naleving van handhygiëne per onderzoeksperiode per ziekenhuis (handhygiëne-naleving kan verschillen per onderzoeksperiode en kan een confounder zijn voor alle uitkomsten) om dubbel robuuste schatters. Een dummy-variabele die de mate van ziekte-ernst aangeeft (APACHE II of SAPS II) zal worden opgenomen als een interactie met de gestandaardiseerde ziekte-ernst om te voorkomen dat verschillende ziekenhuizen verschillende maatregelen hebben geregistreerd. Daarnaast wordt rekening gehouden met twee niveaus van clustering, namelijk:

• Ziekenhuis van werving: vast effect, erkennend dat het risico op de uitkomst per ziekenhuis verschilt
• Clusterperiode (d.w.z. perioden 1-4 per ziekenhuis): willekeurig onderscheppen, waarbij wordt erkend dat patiënten die in verschillende perioden binnen ziekenhuizen zijn gerekruteerd, mogelijk meer op elkaar lijken wat betreft het risico van de uitkomst.

Tafel 1. Uitkomstmodellen per eindpunt

• ICU-verworven bacteriëmie Model: Cox proportioneel risico (hazard ratio) Concurrerende eindpunten: ICU-ontslag, overlijden op ICU
• ICU-overlevingsmodel: Cox proportioneel gevaar (hazard ratio) Concurrerend eindpunt: ICU-ontslag
• ICU-overlevingsmodel: Cox proportioneel gevaar (hazard ratio) Concurrerend eindpunt: ontslag uit het ziekenhuis
• 28-dagen overleving Model: gegeneraliseerd lineair model (odds ratio) Familie: (quasi)binominaal Link: logit

Resultaten worden gepresenteerd als hazard ratio's of odds ratio's met 95%-BI. R en STATA zullen worden gebruikt om de hierboven gespecificeerde analyses uit te voeren.

Gevoeligheids analyse.

Aangezien geschiktheid in dit open-cluster-gerandomiseerde onderzoek werd gedefinieerd als "Verwachte lengte van MV >24 uur", kan selectiebias zijn opgetreden (zoals besproken onder 'verstorende aanpassing'). Om deze mogelijke vertekening te kwantificeren, zal een gevoeligheidsanalyse worden uitgevoerd waarbij patiënten die de IC binnen 2 dagen na inclusie in het onderzoek hebben verlaten, worden uitgesloten, aangezien deze patiënten het primaire eindpunt van op de ICU opgelopen bacteriëmie niet konden bereiken (waarvoor minimaal drie dagen op de ICU nodig zijn). .

Verkennende analyse.

Als verkennende analyse zal het behandelingseffect op 28-dagenoverleving en ICU-verworven bacteriëmie per ICU worden gevisualiseerd in Forest plots, waarin ICU's worden gerangschikt op de prevalentie van bacteriëmie met zeer resistente micro-organismen (BRMO) tijdens de baselineperiode.

DEEL 2: Antibioticaresistentie (gegevens op afdelingsniveau)

De data.

De maandelijkse puntprevalentiescreeningen van zowel geïncludeerde als niet-geïncludeerde patiënten zullen op twee niveaus worden geanalyseerd, elk met uitkomsten voor individuele BRMO (bijv. carbapenem-resistente GNB, MRSA, enz.) en het aggregaat "elke HRMO".

1. Cohort "luchtwegen"
2. Cohort "spijsverteringskanaal"

Ontbrekende gegevens.

Als een patiënt of tractus niet werd bemonsterd, wordt deze uitgesloten van de analyse (en de noemer). Als een antibioticumgevoeligheidsresultaat ontbrak, werd het hoogste gevoeligheidsresultaat van dezelfde soort in dezelfde tractus 7 dagen vóór of na de puntprevalentiedatum "toegerekend", indien beschikbaar. De volledigheid van gevoeligheidstesten zal worden gerapporteerd als een beschrijvende statistiek.

Aangezien de maandelijkse puntprevalentiemetingen op vaste dagen (d.w.z. eerste maandag, incidentele uitzonderingen toegestaan) op alle patiënten aanwezig op de afdeling (zowel geïncludeerd als niet-geïncludeerd) verwachten we geen vertekening als gevolg van selectieve inclusie per studieperiode (zoals bij de analyse van de klinische uitkomsten).

definitieve modellen.

We zullen logistische regressieanalyses uitvoeren met een log-link voor elk eindpunt en termen opnemen voor onderliggende tijdtrend per ziekenhuis (maanden sinds start studie * ziekenhuis) en tijdtrend per interventie (maanden sinds start studieperiode * studieperiode) en corrigeren voor herhaalde metingen bij dezelfde patiënt (gecorrigeerde standaardfouten met sandwichschatter). Resultaten worden gepresenteerd als risicoratio's met 95%-BI.

Kwaliteits- en veiligheidszorgplan

De kwaliteit van het onderzoek wordt op twee manieren gewaarborgd.

1. Een externe veiligheidscommissie (SCom) bestaande uit drie deskundigen heeft tot doel de ecologische veiligheid tijdens het onderzoek te bewaken. Tijdens de interventieperiodes (CHX-Oro, SOD, SDD) zal de SCom op kwartaalbasis (driemaandelijks) aanbevelingen doen om het onderzoek voort te zetten of te stoppen, op basis van de resultaten van maandelijkse puntprevalentiekweken en input van deelnemende IC's.

   De primaire veiligheidsmaatregel om een ​​toename van antimicrobiële geneesmiddelresistente bacteriën te detecteren, is het uitvoeren van puntprevalentiekweken bij alle patiënten op de deelnemende IC's. Het doel van deze culturen is om de ecologische veiligheid te evalueren en te waarborgen. Analyse zal alle multiresistente gram-negatieve bacteriën (MDR-GNB), vancomycine-resistente enterokokken (VRE) of methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA)-isolaten detecteren. Ook zal de gevoeligheid van /MDR-GNB voor colistine, beide gebruikt in SDD en SOD, worden getest. Zo wordt een eventuele toename van het aantal resistente isolaten vroegtijdig opgespoord.

2. Er zijn richtlijnen ontwikkeld voor het melden van vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen (SUSAR's). Bij IC-patiënten kunnen comorbiditeit en het natuurlijke beloop van de onderliggende kritieke ziekte gebeurtenissen veroorzaken die zouden voldoen aan de definitie van (ernstige) bijwerkingen. Gezien het natuurlijke voorkomen van deze gebeurtenissen en het lage risico op bijwerkingen op basis van de brede ervaring met de huidige onderzoeksmedicatie, zullen alleen de volgende bijwerkingen worden geregistreerd:

   1. Bijwerkingen die mogelijk verband houden met de medicatie (volgens medisch en wetenschappelijk oordeel) EN
   2. Als ernstig beschouwd naar medisch of wetenschappelijk oordeel (naar het oordeel van ofwel de onderzoeker ofwel de behandelend arts) EN
   3. Maakt geen deel uit van de natuurlijke geschiedenis van de onderliggende kritieke ziekte

   Bijwerkingen die aan deze criteria voldoen, moeten door de lokale onderzoeker worden gemeld binnen de volgende tijdslimieten:

   • binnen 24 uur aan de coördinerend onderzoeker
   • aan de geaccrediteerde Institutional Review Boar (IRB) die het protocol in dat land heeft goedgekeurd (binnen 7 dagen als de gebeurtenis levensbedreigend of fataal is, binnen 15 dagen als de gebeurtenis niet levensbedreigend of fataal is)
   • aan de bevoegde autoriteit van dat land (binnen 7 dagen als de gebeurtenis levensbedreigend of dodelijk is, binnen 15 dagen als de gebeurtenis niet levensbedreigend of dodelijk is)

3. Er is een monitoringsplan ontwikkeld, waarin:

   1. Elke drie maanden vult de SPONSOR voor elk deelnemend ziekenhuis een centraal monitoringformulier in. Dit formulier registreert bijvoorbeeld de kwaliteit van overgedragen gegevens, het wervingspercentage en het optreden van locatiespecifieke problemen.
   2. Elk deelnemend ziekenhuis vult om de drie maanden een zelfcontroleformulier in. Dit formulier registreert de volledigheid van het Investigator Site File, de volledigheid van de medicijnverantwoording en de juiste melding van vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen (SUSAR's).