Økologiske effekter af afkoloniseringsstrategier i intensiv pleje (RGNOSIS)

Introduktion

"R-GNOSIS: Ecological Effects of Decolonization Strategies in Intensive Care"-undersøgelsen vurderer tre afkoloniseringsinterventioner i forhold til standardpleje for at evaluere enhedsdækkende økologiske effekter og sammenligne effektivitet.

Tidligere undersøgelser har vist, at dekontamineringsinterventioner var gavnlige for individuelle patienter, men også påvirker intensivafdelingens økologi, hvilket påvirker patienter, der ikke modtager interventionen. Afkolonisering med antibiotika har vist sig at reducere forekomsten af ​​resistente bakterier under behandling [de Smet et al. NEJM 2009]. Reduktion af tilstedeværelsen af ​​disse bakterier hos nogle patienter (der er afkoloniseret), reducerer krydstransmission og er derfor gavnlig for alle patienter i enheden. Afkoloniseringsstrategierne repræsenterer derfor en intensivafdelingspopulation snarere end en individuel patientintervention. I denne henseende repræsenterer undersøgelsen et cluster-cluster randomiseret klinisk forsøg, som kræver, at interventionen udføres på hele intensivafdelingen [Edwards et al. BMJ 1999].

Da afkoloniseringsstrategier repræsenterer en økologisk intervention på hele den kritiske plejepopulation, vil alle patienter, der opfylder inklusions-/eksklusionskriterier, blive indgået i undersøgelsen i henhold til etisk godkendelse i hvert deltagende land. Hver deltagende ICU vil bruge tre afkoloniseringsstrategier i en randomiseret rækkefølge. Indgrebene administreres fire gange dagligt til ventilerede patienter indtil ekstubation. Interventionerne vil blive sammenlignet med en 6 måneders baseline-periode, der kun består af standardbehandling.

Standard driftsprocedurer

Standard pleje

Basisperioden er den første 6-måneders periode og vil blive brugt til at implementere universel "standardpleje":

• Klorhexidin 2% kropsvask (CHX-BW) til alle intensive patienter. CHX-BW sikrer avanceret standard for pleje for at forhindre transport og overførsel af (resistente) grampositive bakterier, der almindeligvis findes på kropsoverfladen, såsom Staphylococcus aureus og Enterococci.
• Et håndhygiejneforbedringsprogram (HHIP) baseret på programmet designet af Verdenssundhedsorganisationen (WHO). Implementering af håndhygiejneprogrammet afledt af WHO's håndhygiejneprogram sikrer avanceret standard for pleje til overførselsforebyggelse af alle relevante patogener.
• Standard orofaryngeal pleje består af oral vask med sterilt vand (3-4 gange dagligt) og tandbørste to gange dagligt.

"Standardpleje" vil være den eneste protokollerede intervention i basislinjeperioden og vil blive brugt gennem hele undersøgelsen.

Interventionsperioder

Efter baseline-perioden vil det første afkoloniseringsregime blive implementeret. Rækkefølgen af ​​regimer pr. ICU bestemmes ved randomisering. De tre regimer er:

• Klorhexidin mundpleje (CHX-Oro) med klorhexidin 1% mundhulegel.
• Selektiv orofaryngeal dekontaminering (SOD) med antibiotika. SOD består af påføring af en pasta indeholdende colistin, tobramycin i en 2% koncentration og nystatin 1 x 10^5 enheder.
• Selektiv fordøjelsesdekontaminering (SDD), hvor en 10 ml suspension via nasogastrisk sonde indeholdende 100 mg colistin, 80 mg tobramycin og nystatin 2 x 10^6 i.u. vil blive tilføjet til påføring af SOD-pasta.

Alle interventionsperioder varer 6 måneder, og alle regimer anvendes fire gange dagligt.

I modsætning til nogle andre SDD-studier vil systemisk profylakse med Cefotaxime (eller andre bredspektrede cephalosporiner) ikke blive implementeret som en del af SDD.

Patientrekruttering

Alle patienter på intensivafdelingen modtager standardbehandling, og mindre anonymiserede personoplysninger indsamles fra dem. En gang månedlig punktprævalenskulturer indsamles fra patienter på intensivafdelingen den dag.

Berettigede patienter på intensivafdelingen - udover ovennævnte - vil modtage en af ​​interventionerne og vil gennemgå overvågningsprøvetagning. Mere anonymiserede personlige data indsamles (herunder nogle kliniske kulturresultater).

Et afkald på informeret samtykke er på plads, men patienter kan fravælge dataindsamling.

Kultur prøveudtagning

Punktprævalenskulturer tages en gang om måneden fra hver patient, der er til stede på intensivafdelingen på det tidspunkt. Disse omfatter en rektal podning og en respiratorisk prøve og tjener det formål at overvåge og evaluere økologiske ændringer under alle regimer.

Overvågningskulturer tages to gange om ugen fra inkluderede patienter og inkluderer også en rektal podning og en respiratorisk prøve. Prøverne indsamles for at måle behandlingseffekten.

Endelig vil resultater fra regelmæssigt opnåede kulturer til kliniske formål (blod- og luftvejsprøver) blive registreret for at måle behandlingseffekten.

Dataindsamling

Dataindsamling kan udføres på to måder. Alle data vil blive "anonymiseret" ved at omkode patientidentifikationen (ID) til et undersøgelsespatient-id og ved at fjerne deres personlige identifikatorer.

1. En webbaseret elektronisk case report form (ECRF) er blevet designet i "Research Online". Dette system opfylder alle krav i henhold til International Conference on Harmonization Good Clinical Practice (ICH-GCP) standarder for elektronisk dataindtastning med hensyn til sikring af dataintegritet og datasikkerhedsregler.
2. Automatisk udtræk af data fra elektroniske patientdatadossierer kan udføres, hvis det er teknisk muligt uden at skade patienternes privatliv.

Dataordbog

• Data fra alle patienter indlagt på intensivafdelingen inkluderer køn, alder, sygdomssværhedsgrad, indlæggelses-/udskrivelsesdato, mekanisk ventilation (ja/nej) og varighed, intensivafdeling-overlevelse.
• Data fra inkluderede patienter omfatter desuden: hospitalsindlæggelsesdato, sted før indlæggelse, årsag til ICU-indlæggelse, akut sygdom (ja/nej), steder med organsvigt, antibiotikabrug ved ICU-indlæggelse (ja/nej), komorbiditet, ventilationsdata, disposition 28 dage efter ICU-indlæggelse, ved ICU-udskrivning og ved hospitalsudskrivning, isolationsforholdsregler.
• Kulturdata inkluderer resultater fra kliniske respiratoriske prøver og blodprøver og overvågningskulturer fra inkluderede patienter og punktprævalenskulturer (månedligt) fra alle patienter.
• Anvendelse af antibiotika på afdelingsniveau vil blive registreret pr. undersøgelsesperiode.

Beregning af prøvestørrelse

I et hollandsk SDD ICU-forsøg var dødeligheden på dag 28 i basisperioden 27,5 % (3). Forudsat et lavt niveau af klyngeeffekter er 2016-patienter nødvendige i hver fase for at demonstrere en 10 % relativ reduktion i dag-28-dødelighed sammenlignet med Standard Care (alfa=0,05; beta=0,8). Vi har til hensigt at inkludere 2700 patienter pr. arm. Marginen på 600 patienter pr. arm er inkluderet for at muliggøre justering for forskelle i baseline-karakteristika i en logistisk regressionsmodel med tilfældige effekter, hvis det er nødvendigt, eller for at inkludere klyngeeffekter. Det skal bemærkes, at hvis det antages, at dag-28-dødeligheden i standardpleje er 27 %, er den absolutte reduktion, der kan påvises, 2,7 %. Dag-28-dødelighedsdata vil blive afledt af kliniske data opnået som en del af rutinemæssig standardbehandling.

STATISTISK ANALYSEPLAN (opdateret oktober 2017)

INTRODUKTION.

Analyse vil bestemme effekten af ​​hver intervention i forekomsten af ​​bakteriæmi, patientoverlevelse, koloniseringsrater og brug af antibiotika. Statistisk analyse af det primære og sekundære mål vedrørende dødelighed, bakteriæmi og kolonisering på afdelingsniveau med antibiotikaresistente bakterier vil tage højde for clustering på ICU-niveau, og de anvendte statistiske metoder er beskrevet detaljeret nedenfor. Brugen af ​​antibiotika vil være en beskrivende statistik.

Alle tilgængelige data om patientkolonisering med MDR-GNB (både fra screening og kliniske kulturer) vil blive brugt til så omhyggeligt som muligt at bestemme den udvidede spektrum beta-lactamase (ESBL) koloniseringsstatus for hver patient på hver undersøgelsesdag. Nosokomielle transmissionskapaciteter (RA-værdier) for forskellige arter af MDR-GNB under undersøgelsesregimer vil blive kvantificeret. Som et sekundært formål vil artsspecifikke RA-værdier blive sammenlignet mellem afdelingerne. Tilgængelige data vil blive brugt til at kvantificere forekomster af krydstransmission i begge undersøgelsesperioder ved hjælp af sofistikerede modelleringsmetoder.

Efterforskere og R-GNOSIS-personalet vil gøre alt for at indsamle fuldstændige data fra alle forsøgspersoner, der er tilmeldt undersøgelsen. Hvor det er muligt, vil der blive brugt automatisk udtræk af data fra hospitalets informationssystemer (uden at afsløre patientidentifikatorer). Der vil være regelmæssig kontakt mellem studiekoordineringscentret og studiesteder for at spore og genfinde manglende data. Hvis dyrkningsresultater utilsigtet går tabt, vil disse data blive behandlet som manglende tilfældigt. Alle inferentielle analyser vil være baseret på tilgængelige data.

Den detaljerede statistiske analyseplan er udarbejdet forud for databaselåsning og er opdelt i to dele.

DEL 1: Kliniske resultater (patientdata)

Dataene

Dataanalysen vil blive udført på alle patienter inkluderet i baseline-perioden, de sidste 2 uger af udvasknings-/ind-perioderne og dem, der er inkluderet i en af ​​de tre interventionsperioder. To ICU-indlæggelser af samme patient med mindre end 3 dage imellem vil blive slået sammen og analyseret som én ICU-indlæggelse.

Følgende kohorter vil blive lavet til analyse af følgende kliniske resultater:

1. Kohorte "ICU-indlæggelser": ICU-erhvervet bakteriæmi, ICU-overlevelse.
2. Kohorte "Hospital-indlæggelser": Sygehusoverlevelse
3. Kohorte "første ICU-indlæggelser", eksklusive genindlæggelser til ICU inden for 30 dage efter forudgående ICU-udskrivning: 28 dages overlevelse

Manglende data.

Manglende data vil blive indhentet, hvor det er muligt, hvorefter der vil blive udført en komplet case-analyse.

Statistiske modeller.

For at justere for potentiel selektionsbias i denne klynge randomiserede forsøg med crossover (uden blinding), vil den statistiske analyse blive udført ved hjælp af dobbelt robust estimering. [Funk MJ et al. Am J Epidemiol 2011]

Tilbøjelighedsscoremodel.

Tilbøjelighedsscoremodellen vil inkludere følgende a priori udvalgte konfoundere:

• Alder
• Køn
• Sygdommens sværhedsgrad (enten APACHE II eller SAPS II score)
• Brug af antibiotika ved ICU-indlæggelse
• Forudgående placering før ICU-indlæggelse
• Indlæggelsestype (medicinsk/kirurgisk/traume)
• Charlson komorbiditetsscore
• Rekrutteringshospital (hospital) Da to forskellige scoringsmetoder, APACHE II eller SAPS II, er blevet brugt til at bestemme sværhedsgraden af ​​sygdommen på forskellige hospitaler, vil der blive monteret to separate tilbøjelighedsscoremodeller (en for hospitaler, der registrerede APACHE II og en for hospitaler, der registreret SAPS II).

Disse tilbøjelighedsscoremodeller vil blive monteret i kohorten "ICU-indlæggelser" ved hjælp af R-pakken 'twang'. [McCaffrey Stat Med. 2013] Denne pakke bruger generaliserede boostede modellers maskinlæringsteknikker til at beregne vægte for hver patient. De resulterende vægte repræsenterer den omvendte sandsynlighed for, at en patient indgår i baseline-, CHX-, SOD- eller SDD-armen og vil blive brugt til at veje dataene i udfaldsmodellerne, hvilket skaber pseudo-populationer med en ligelig fordeling af de specificerede kovariater over behandlingen grupper.

Resultatmodeller.

Separate modeller vil blive monteret pr. slutpunkt, som specificeret i tabel 1. Alle modeller vil inkludere de omvendte sandsynlighedsvægte, de konfoundere, der er inkluderet i tilbøjelighedsscore-modellen og den gennemsnitlige håndhygiejneoverholdelse pr. undersøgelsesperiode pr. hospital (håndhygiejneoverholdelse kan variere pr. undersøgelsesperiode og fungere som en konfounder på alle resultater) for at opnå dobbelt robust estimatorer. En dummy-variabel, der angiver mål for sygdommens sværhedsgrad (APACHE II eller SAPS II), vil blive inkluderet som en interaktion med den standardiserede sygdoms sværhedsgrad for at overvinde forskellige hospitaler, der har registreret forskellige mål. Derudover vil to niveauer af klyngedannelse blive taget i betragtning, som følger:

• Rekrutteringshospital: fast effekt, der anerkender, at risikoen for resultatet er forskellig fra hospital til hospital
• Klyngeperiode (dvs. perioder 1-4 pr. hospital): tilfældig intercept, der anerkender, at patienter rekrutteret i forskellige perioder på hospitaler kan være mere ens med hensyn til risikoen for udfaldet.

Tabel 1. Resultatmodeller pr. slutpunkt

• ICU-erhvervet bakteriæmi Model: Cox proportional hazard (hazard ratio) Konkurrerende endepunkter: ICU-udskrivning, død på ICU
• ICU overlevelse Model: Cox proportional hazard (hazard ratio) Konkurrerende endepunkt: ICU-udledning
• ICU overlevelse Model: Cox proportional hazard (hazard ratio) Konkurrerende endepunkt: hospitalsudskrivning
• 28-dages overlevelse Model: generaliseret lineær model (oddsforhold) Familie: (kvasi)binominal Link: logit

Resultater vil blive præsenteret som hazard ratios eller odds ratioer med 95 %-CI. R og STATA vil blive brugt til at udføre analyserne specificeret ovenfor.

Følsomhedsanalyse.

Da berettigelse i denne åbne klynge-randomiserede undersøgelse blev defineret som "Forventet længde af MV >24 timer", kan der være opstået selektionsbias (som diskuteret under 'forvirrende justering'). For at kvantificere denne potentielle skævhed vil der blive udført en sensitivitetsanalyse, hvor patienter, der forlod intensivafdelingen inden for 2 dage efter undersøgelsens inklusion, udelukkes, da disse patienter ikke kunne nå det primære endepunkt for bakteriæmi erhvervet på intensivafdelingen (som kræver mindst tre dage på intensivafdelingen) .

Udforskende analyse.

Som en eksplorativ analyse vil behandlingseffekten på 28-dages overlevelse og ICU-erhvervet bakteriæmi pr. ICU blive visualiseret i skovplotter, hvor ICU'er er rangeret efter forekomsten af ​​bakteriæmi med meget resistente mikroorganismer (HRMO) i basisperioden.

DEL 2: Antibiotikaresistens (data på afdelingsniveau)

Dataene.

De månedlige pointprævalensscreeninger på både inkluderede og ikke-inkluderede patienter vil blive analyseret på to niveauer, som hver inkluderer resultater for individuel HRMO (f.eks. carbapenem-resistent GNB, MRSA osv.) og aggregatet "enhver HRMO".

1. Kohorte "luftveje"
2. Kohorte "fordøjelseskanalen"

Manglende data.

Hvis en patient eller traktus ikke blev udtaget, vil den blive udelukket fra analysen (og nævneren). Hvis et antibiotikafølsomhedsresultat manglede, blev det højeste modtagelighedsresultat fra den samme art i samme traktus 7 dage før eller efter punktprævalensdatoen "imputeret", hvis tilgængeligt. Fuldstændigheden af ​​følsomhedstestning vil blive rapporteret som en beskrivende statistik.

Da månedlige punktprævalensmålinger tages på faste dage (dvs. første mandag, lejlighedsvise undtagelser accepteret) på alle patienter til stede i afdelingen (både inkluderet og ikke-inkluderet) forventer vi ikke bias på grund af selektiv inklusion pr. undersøgelsesperiode (som i analysen af ​​de kliniske resultater).

Endelige modeller.

Vi vil udføre logistiske regressionsanalyser med et log-link for hvert endepunkt og inkludere termer for underliggende tidstrend pr. hospital (måneder siden studiestart * hospital) og tidstrend pr. intervention (måneder siden start studieperiode * undersøgelsesperiode) og korrekt for gentagne målinger på samme patient (korrigeret standardfejl med sandwich-estimator). Resultater vil blive præsenteret som risikoforhold med 95%-CI.

Kvalitets- og sikkerhedssikringsplan

Kvaliteten af ​​undersøgelsen vil blive sikret ved to metoder.

1. Et eksternt sikkerhedsudvalg (SCom) bestående af tre eksperter har til formål at varetage den økologiske sikkerhed under undersøgelsen. I interventionsperioderne (CHX-Oro, SOD, SDD) vil SCom udstede anbefalinger om at fortsætte eller stoppe undersøgelsen på kvartalsbasis (tre månedlige), baseret på resultaterne af månedlige punktprævalenskulturer og input fra deltagende intensivafdelinger.

   Den primære sikkerhedsforanstaltning til at påvise en stigning i antimikrobielle lægemiddelresistente bakterier er at udføre punktprævalenskulturer hos alle patienter på de deltagende intensivafdelinger. Formålet med disse kulturer er at evaluere og sikre økologisk sikkerhed. Analyse vil påvise alle multi-lægemiddelresistente gramnegative bakterier (MDR-GNB), vancomycinresistente enterokokker (VRE) eller methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) isolater. Også følsomheden af ​​/MDR-GNB over for colistin, både brugt i SDD og SOD, vil blive testet. På denne måde vil enhver stigning i antallet af resistente isolater blive opdaget tidligt.

2. Retningslinjer for indberetning af formodede uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR'er) er blevet udviklet. Hos ICU-patienter kan comorbiditet og den naturlige historie af den underliggende kritiske sygdom forårsage hændelser, som ville opfylde definitionen af ​​(alvorlige) bivirkninger. I betragtning af den naturlige forekomst af disse hændelser og den lave risiko for bivirkninger baseret på den brede erfaring med den aktuelle undersøgelsesmedicin, vil kun følgende bivirkninger blive registreret:

   1. Bivirkninger, der muligvis er relateret til medicinen (bedømt efter medicinsk og videnskabelig vurdering) OG
   2. Anses for alvorlig efter medicinsk eller videnskabelig vurdering (som vurderet af enten den behandlende læges efterforsker) OG
   3. Ikke en del af den underliggende kritiske sygdoms naturlige historie

   Bivirkninger, der opfylder disse kriterier, skal rapporteres af den lokale efterforsker inden for følgende tidsfrister:

   • til den koordinerende efterforsker inden for 24 timer
   • til den akkrediterede Institutional Review Boar (IRB), der har godkendt protokollen i det pågældende land (inden for 7 dage, hvis hændelsen er livstruende eller dødelig, inden for 15 dage, hvis hændelsen ikke er livstruende eller dødelig)
   • til den kompetente myndighed i det pågældende land (inden for 7 dage, hvis hændelsen er livstruende eller dødelig, inden for 15 dage, hvis hændelsen ikke er livstruende eller dødelig)

3. Der er udarbejdet en overvågningsplan, hvor:

   1. SPONSOR udfylder et centralt overvågningsskema for hvert deltagende hospital hver tredje 3. måned. Denne formular registrerer for eksempel kvaliteten af ​​overførte data, rekrutteringsraten og forekomsten af ​​stedspecifikke problemer.
   2. Hvert deltagende hospital udfylder hver tredje måned et selvovervågningsskema. Denne formular registrerer fuldstændigheden af ​​Investigator Site File, fuldstændigheden af ​​lægemiddelansvarlighed og den korrekte rapportering af formodede uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR'er).